肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高很高的腫瘤疾病，嚴(yán)重危害著人類健康。在肺癌中，非小細(xì)胞肺癌最為常見(jiàn)，約占所有肺癌的85%。近年來(lái)，基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展為腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展提供了條件，基因突變、表達(dá)異常等分子機(jī)制已被證實(shí)與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生和耐藥密切相關(guān)。當(dāng)下，基于基因檢測(cè)的個(gè)性化靶向治療在臨床上取得了較大的成功，非小細(xì)胞肺正在向個(gè)性化靶向治療的精準(zhǔn)治療時(shí)代邁進(jìn)。

       談及ALK基因，其對(duì)肺癌來(lái)說(shuō)屬于"他山之石"，最初是在20余年前以ALK融合基因的形式在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)。2007年，日本科學(xué)家Soda在肺腺癌患者腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)ALK基因與EML4融合，并揭示其具有致癌性，從此開(kāi)啟了ALK融合基因的精準(zhǔn)醫(yī)療之路！目前統(tǒng)計(jì)顯示，非小細(xì)胞肺癌患者中約有3%-5%為ALK基因重排陽(yáng)性。

       一．一代ALK抑制劑問(wèn)世

       2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)ALK基因重排陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌藥物--克唑替尼（Crizotinib）。I期臨床研究顯示，對(duì)于ALK基因重排陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者，克唑替尼（Crizotinib）的客觀緩解率（ORR）達(dá)60.8%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.7月，持續(xù)反應(yīng)時(shí)間達(dá)49.1周，同時(shí)證實(shí)這些獲益與患者的年齡、性別、身體狀態(tài)以及既往治療方式無(wú)關(guān)。隨后的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了克唑替尼（Crizotinib）的安全性和耐受性。因此， FDA推薦克唑替尼（Crizotinib）為晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療，以及既往未接受過(guò)克唑替尼（Crizotinib）治療的患者的二線治療。

       圖一 克唑替尼（Crizotinib）結(jié)構(gòu)式

       但是，受ALK擴(kuò)增、ALK信號(hào)通路的旁路激活等因素的影響，多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者在使用克唑替尼（Crizotinib）1到2年內(nèi)就會(huì)產(chǎn)生耐藥，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，研究人員不得不開(kāi)發(fā)二代ALK抑制劑。

       二．二代ALK抑制劑--有效克服克唑替尼（Crizotinib）耐藥

       色瑞替尼（Ceritinib）是一款二代ALK抑制劑，臨床顯示其具有比克唑替尼（Crizotinib）更高的腫瘤療效。對(duì)于未接受過(guò)ALK抑制劑治療的患者，色瑞替尼（Ceritinib）客觀緩解率（ORR）為72.3%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為18.4月；對(duì)于以往接受過(guò)ALK抑制劑治療的患者，色瑞替尼（Ceritinib）客觀緩解率（ORR）為56.4%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.9月。在治療接受過(guò)克唑替尼（Crizotinib）的患者中，色瑞替尼（Ceritinib）中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.8個(gè)月，克唑替尼（Crizotinib）和色瑞替尼（Ceritinib）序貫治療的中位總無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中位總生存期（ OS ）分別為17.4個(gè)月和49.4個(gè)月，也就是說(shuō)克唑替尼（Crizotinib）耐藥并不影響患者對(duì)色瑞替尼（Ceritinib）的治療反應(yīng)。

       圖二 色瑞替尼（Ceritinib）結(jié)構(gòu)式

       就不良反應(yīng)來(lái)說(shuō)，色瑞替尼（Ceritinib）的1-2級(jí)不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心和嘔吐，3-4 級(jí)不良反應(yīng)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶( ALT) 、γ 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶( AST) 水平升高。部分患者在使用中需要調(diào)整劑量或延遲使用，但僅有少數(shù)患者因色瑞替尼（Ceritinib）不良反應(yīng)而停藥或死亡。

       艾樂(lè)替尼（Alectinib）由羅氏制藥公司開(kāi)發(fā)，2015年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，是第三個(gè)FDA批準(zhǔn)的用于治療ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌藥物。相對(duì)于色瑞替尼（Ceritinib），其優(yōu)勢(shì)不只在于對(duì)克唑替尼（Crizotinib）治療后進(jìn)展或耐藥的ALK陽(yáng)性肺癌晚期患者，還可以讓腦轉(zhuǎn)移患者的腦瘤縮小。目前，艾樂(lè)替尼（Alectinib）已被FDA批準(zhǔn)用于使用克唑替尼（Crizotinib）進(jìn)展或耐藥或不耐受的患者一線、二線治療。

       圖三 艾樂(lè)替尼（Alectinib）結(jié)構(gòu)式

       2017年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了阿瑞雅德公司研發(fā)的新型口服ALK抑制劑--布格替尼（Brigatinib）上市。研究證實(shí)，布格替尼（Brigatinib）可以選擇性抑制 ALK、ROS1和其他超過(guò)250種激酶，體外實(shí)驗(yàn)顯示布格替尼（Brigatinib）效力在比克唑替尼（Crizotinib）高12倍，并且能夠克服克唑替尼（Crizotinib）耐藥。在一項(xiàng)納入了137名患者（79名患有ALK重排的NSCLC）的單臂、開(kāi)放、多中心1 /2期臨床試驗(yàn)中，ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率（ORR）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為74%和13.4個(gè)月；對(duì)于曾接受過(guò)克唑替尼（Crizotinib）治療的ALK重排患者，布格替尼（Brigatinib）組的客觀緩解率（ORR）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為44%和13.2個(gè)月；79名在基線評(píng)估時(shí)有可測(cè)量的腦轉(zhuǎn)移病灶的患者顱內(nèi)反應(yīng)率和顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）中位數(shù)分別為87%和15.6個(gè)月。這些臨床數(shù)據(jù)顯示，布格替尼（Brigatinib）對(duì)之前曾接受或未接受克唑替尼（Crizotinib）治療、疾病發(fā)生進(jìn)展、耐藥以及腦轉(zhuǎn)移患者均有效。

       圖四 布格替尼（Brigatinib）結(jié)構(gòu)式

       三．三代ALK抑制劑--中樞作用活性高

       2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了輝瑞公司旗下全球首個(gè)三代ALK抑制劑--勞拉替尼（Lorlatinib），用于治療既往使用過(guò)一代、二代ALK抑制劑出現(xiàn)耐藥的患者。臨床實(shí)驗(yàn)顯示，Lorlatinib在曾接受過(guò)其他ALK抑制劑治療的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中具有優(yōu)秀的安全性和有效性，且具有明顯的中樞活性。一項(xiàng)基于334名、非隨機(jī)、多中心臨床實(shí)驗(yàn)顯示：勞拉替尼（Lorlatinib）的客觀緩解率（ORR）為48%{完全緩解率（CR）為4%，部分緩解率（PR）為44%}；89例患者的顱內(nèi)反應(yīng)評(píng)估顯示，客觀緩解率（ORR）為60%{顱內(nèi)完全緩解率（CR）為21%，部分緩解率（PR）為38%}。

       圖五 勞拉替尼（Lorlatinib）結(jié)構(gòu)式

       勞拉替尼（Lorlatinib）作為首個(gè)上市的三代ALK抑制劑，在治療非小細(xì)胞肺癌上主要優(yōu)勢(shì)在于安全、可過(guò)血腦屏障且中樞作用活性高。目前已知?jiǎng)诶婺幔↙orlatinib）的主要不良反應(yīng)有：水腫、周?chē)窠?jīng)病變、呼吸困難、疲勞、關(guān)節(jié)痛、認(rèn)知障礙、情緒影響和腹瀉等。

       四．未來(lái)可期

       在最近召開(kāi)的IASLC世界肺癌大會(huì)上，貝達(dá)藥業(yè)與美國(guó)Xcovery公司的新型ALK抑制劑--恩沙替尼（Ensartinib）的III期eXalt3試驗(yàn)結(jié)果揭曉，數(shù)據(jù)顯示一線使用恩沙替尼（Ensartinib）優(yōu)于克唑替尼（Crizotinib）。與此同時(shí)，全球還有諸多藥企和醫(yī)藥工作者在致力于新型ALK抑制劑的開(kāi)發(fā)，可以肯定未來(lái)還會(huì)涌現(xiàn)出越來(lái)越多的優(yōu)秀ALK抑制劑。ALK抑制劑做為肺癌精準(zhǔn)治療的重要組成部分，十余年來(lái)已經(jīng)為肺癌的治療做出了重大貢獻(xiàn)，在肺癌發(fā)病率持續(xù)上升的當(dāng)下，ALK勢(shì)必還要有更大的做為，造福廣大肺癌患者。

       參考資料：

       1. https://journals.lww.com/oncology-times/Fulltext/2020/10200/Ensartinib_as_Treatment_for_ALK_Rearranged_NSCLC.1.aspx?context=FeaturedArticles&collectionId=2；

       2. Lorbrena^® (lorlatinib) significantly improves progression-free survival in first-line ALK-positive lung cancer. 2020；

       3. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previous- ly given chemotherapy and Crizotinib ( ASCEND-5 ) : a randomised， controlle-d，open-label，phase 3 trial，2017；

       4. Activity and safety of Brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm，open-label，phase 1 /2 trial，2016；

       5. FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC. 2018.

       作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。