近日，美國(guó)希望之城國(guó)家醫(yī)療中心的科學(xué)家結(jié)合了兩種免疫療法——溶瘤病毒和CAR-T細(xì)胞療法，克服了腫瘤微環(huán)境的影響，成功靶向且根除了原本難以僅用CAR-T療法治療的實(shí)體瘤。一時(shí)之間，溶瘤病毒被推上風(fēng)口浪尖，重新走入大眾視野中。
據(jù)報(bào)道，全球目前正在進(jìn)行的關(guān)于溶瘤病毒的臨床試驗(yàn)超100個(gè)。2020年國(guó)內(nèi)溶瘤病毒發(fā)展也是如火如荼，涉足的知名專家團(tuán)隊(duì)近10個(gè)，企業(yè)超過(guò)40家。品種有遠(yuǎn)大醫(yī)藥引進(jìn)的水泡性口炎溶瘤病毒產(chǎn)品、天士力引進(jìn)的生物溶瘤病毒產(chǎn)品C-REV和國(guó)內(nèi)一批企業(yè)在自主和聯(lián)合研發(fā)相關(guān)的溶瘤病毒產(chǎn)品，等等。
溶瘤病毒產(chǎn)品動(dòng)作不斷，引發(fā)了藥企捕捉溶瘤病毒的新浪潮。那么溶瘤病毒將會(huì)是醫(yī)學(xué)界久攻不下的難題——癌癥的克星嗎？我國(guó)溶瘤病毒產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨哪些挑戰(zhàn)？藥智訪談專訪西南大學(xué)藥學(xué)院李逐波教授，聽(tīng)聽(tīng)專家眼里溶瘤病毒。
溶瘤病毒的“前世今生”
十九世紀(jì)末，一名患有白血病的42歲女子在一次疑似感染流感病毒后腫瘤忽然痊愈；1912年，意大利醫(yī)生報(bào)道了一位晚期的宮頸癌患者在注射狂犬病**后病情明顯緩解……以上案例讓科學(xué)家意識(shí)到，某些病毒可能會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞。
1991年，美國(guó)哈佛大學(xué)Martuza等人在《Science》發(fā)表文章，稱轉(zhuǎn)基因的單純皰疹病毒HSV在惡性膠質(zhì)瘤治療中有一定的效果以后，采用HSV進(jìn)行的溶瘤病毒治療就日益受到關(guān)注；美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)出一種全新的腫瘤攻擊病(tumor-attacking virus)，不但能夠殺死大腦內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，還能夠阻斷腫瘤內(nèi)血管的生長(zhǎng)；意大利博洛尼亞大學(xué)的Laura Menottia等研究者開(kāi)展了一項(xiàng)研究，嘗試將改造后的HSV用于HER-2陽(yáng)性腫瘤的溶瘤病毒治療……
“溶瘤病毒的發(fā)展大致可分為野生病毒株發(fā)現(xiàn)應(yīng)用階段（1904—1990年）、基因改造病毒株研發(fā)階段（1991—2010年）和基因插入及聯(lián)合治療增效階段（2010年-至今）三個(gè)階段。經(jīng)歷了非人體感染病毒、人體反應(yīng)輕微病毒和基因重組病毒靶向腫瘤的使用研究過(guò)程”李教授介紹到。
時(shí)至今日，溶瘤病毒依舊能引發(fā)廣泛關(guān)注，成為一種重要的免疫療法參與到腫瘤的治療過(guò)程。“目前溶瘤病毒已經(jīng)發(fā)展至第三代，包括皰疹病毒、腸道病毒、牛痘病毒在內(nèi)的十多種病毒被開(kāi)發(fā)成溶瘤病毒 藥物并進(jìn)入臨床試驗(yàn)。”李教授說(shuō)，眾多國(guó)內(nèi)外藥企都競(jìng)相開(kāi)展溶瘤病毒腫瘤免疫療法研究，并積極探索溶瘤病毒腫瘤免疫組合療法的應(yīng)用潛能。
“溶瘤病毒對(duì)癌癥特性的識(shí)別是通過(guò)生物信號(hào)（生物標(biāo)志物）來(lái)進(jìn)行的。不同的腫瘤在不同的人群，其生物信號(hào)的差異很大。癌癥的種類也很多，目前溶瘤病毒只能治療一些體表腫瘤或部位局限腫瘤，對(duì)其他疾病的效果報(bào)道很少”。李教授介紹，溶瘤病毒，并不是萬(wàn)能的“職業(yè)殺手”，但它能夠特異性的識(shí)別癌細(xì)胞，選擇性高，對(duì)人體的正常細(xì)胞**很低，“它被稱做‘癌細(xì)胞的職業(yè)殺手’也未必不可。”
溶瘤病毒類藥物發(fā)展建議
近年來(lái)，我國(guó)癌癥發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，平均每天有超過(guò)1萬(wàn)人被確診，每分鐘就有超過(guò)5人死于癌癥，得癌癥的幾率逐年在提高。隨著越來(lái)越多家庭被癌癥的陰影籠罩，在缺乏相對(duì)有效治療手段的當(dāng)下，找到一種更加安全、有效的癌癥療法是患者的殷切期盼，也是科學(xué)家日以繼夜的研發(fā)動(dòng)力。“未來(lái)5-10年，可能會(huì)有更多的癌癥被溶瘤病毒治愈。”對(duì)于溶瘤病毒類藥物的發(fā)展建議，李逐波教授給出了自己的建議。
第一，創(chuàng)新溶瘤病毒研發(fā)。病毒種類和功能基因的選擇及改造才是溶瘤病毒的源頭創(chuàng)新環(huán)節(jié)，但常用的病毒種類和基因重組手段已被大量研發(fā)和專利保護(hù)。“創(chuàng)新研發(fā)，搶占先機(jī)，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)才是目前溶瘤病毒產(chǎn)品研發(fā)的重點(diǎn)。”
第二，產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。我國(guó)溶瘤病毒制備技術(shù)已經(jīng)初步成熟，但是大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化還是有一定差距，“做患者用得起的藥物，才是不斷創(chuàng)新研發(fā)的初衷，才能使創(chuàng)新研發(fā)綿延不斷。”
第三，目前仍沒(méi)有針對(duì)臨床使用溶瘤病毒的制造和表征的具體監(jiān)管指南。隨著溶瘤病毒類藥物的研發(fā)，發(fā)現(xiàn)該類藥物在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上具有較多獨(dú)特的考慮要點(diǎn)。但目前ICH和EMA、FDA尚無(wú)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。“今年8月，CDE公開(kāi)征求《溶瘤病毒類藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，將有助于引導(dǎo)溶瘤病毒類藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范開(kāi)展。”他說(shuō)。
對(duì)于溶瘤病毒市場(chǎng)未來(lái)的發(fā)展，李教授認(rèn)為，基于系統(tǒng)+靶向的優(yōu)勢(shì)，溶瘤病毒將會(huì)在癌癥的種類、比如實(shí)體瘤上帶來(lái)新的突破，對(duì)疾病進(jìn)行多維打擊、聯(lián)合處理，將是值得探索的方向。
本期專家簡(jiǎn)介
李逐波博士，藥理學(xué)教授。致力于天然產(chǎn)物有效成分的改造及其抗癌與抗心血管疾病研究。先后主持省部級(jí)基金項(xiàng)目、攻關(guān)項(xiàng)目和重大專項(xiàng)，行業(yè)委托項(xiàng)目以及參與國(guó)家自然基金20余項(xiàng)。獲4項(xiàng)省部級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)，發(fā)表論文70余篇（其中SCI 收錄50篇）。主編專著2部。獲中國(guó)發(fā)明專利授權(quán)15個(gè)，PCT1個(gè)。
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