抑郁，全球范圍患病率已高達3%~5%，尤其是重度抑郁，經(jīng)藥物全療程足量治療后仍存在30%的難治性抑郁，故當前臨床需求仍為嚴重亟需！抗抑郁藥物也是因此而層出不窮！而在眾多已上市藥物當中，值得一提的品種，當屬（艾司）氯胺 酮，其在歷經(jīng)數(shù)十年臨床使用后，終于2019年通過劑型的改良而正式轉(zhuǎn)戰(zhàn)抗抑郁領(lǐng)域，并成為全球唯一可快速起效的抗抑郁藥，引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注！
鹽酸氯胺 酮已上市50年
1970年2月，Par Sterile Products（Endo子公司）開發(fā)的鹽酸氯胺 酮（一種環(huán)己酮衍生物），獲美國FDA批準上市，臨床用于**，商品名為Ketalar®。該品種最初于1962年由Stevens合成，1965年由Corssen和Domino首次在人體應(yīng)用，且除已獲批的**適應(yīng)癥外，還開展了疼痛、抑郁、**分裂等臨床試驗。
艾司氯胺 酮2019挑戰(zhàn)抑郁
1997年8月，作為氯胺 酮的右旋異構(gòu)體，鹽酸艾司氯胺 酮于德國獲批上市，商品名Ketanest®，為靜脈注射劑，用于**和鎮(zhèn)痛。PS：靜脈注射艾司氯胺 酮易導致成癮性，給醫(yī)生在臨床實踐中帶來很大的困難，因此如何選擇一個安全及有效的使用方法極為重要。
2019年3月，強生公司開發(fā)的S-氯胺 酮鼻噴劑作為全球唯一可以快速起效的抗抑郁藥在美國獲批上市，并于2019年12月獲EMA批準，商品名為Spravato®。此次批準是基于一項1700多例TRD成人患者參與的III期臨床試驗的結(jié)果，該項研究結(jié)果顯示：在短期研究中，與安慰劑聯(lián)用口服抗抑郁藥組相比，Spravato治療組的患者在治療第4周時抑郁癥狀明顯改善；且在長期研究中，與維持安慰劑和口服抗抑郁藥方案的患者相比，Spravato聯(lián)合治療使病情復發(fā)風險降低51%。
除上述信息，鹽酸艾司氯胺 酮還曾獲得美國FDA授予的兩項突破性療法認定，包括治療耐藥性抑郁癥（2013年11月）和即將發(fā)生自殺風險的重度抑郁癥（2016年8月）。另，其鼓室內(nèi)注入凝膠制劑（用于治療耳鳴），目前處于臨床III期，且于2016年7月獲FDA授予快速通道。
氯胺 酮復方品種的開發(fā)
除上述氯胺 酮/艾司氯胺 酮及其不同劑型的開發(fā)之外，針對于氯胺 酮的復方制劑，也有品種進入開發(fā)，且主要集中于EpiCept公司開發(fā)的阿米替林/氯胺 酮、氨基苯甲酸丁酯/氯胺 酮。
該品種屬一種由5-羥色胺再攝取/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（阿米替林）和氯胺 酮組成的復方藥物，最初是EpiCept（2013年8月已被Immune收購）研發(fā)，后與National Cancer Institute達成合作協(xié)議；目前處于治療外周神經(jīng)病變、疼痛、神經(jīng)**和未指定的成人實體瘤的臨床III期試驗階段。PS：2010年，阿米替林/氯胺 酮被FDA認定為治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的孤兒藥；2012年，F(xiàn)DA授予阿米替林/氯胺 酮治療化療引起的周圍神經(jīng)性疼痛快速審批通道。
該品種屬一種由鈉離子通道拮抗劑（氨基苯甲酸丁酯）和氯胺 酮組成的復方，同樣由EpiCept開發(fā)，用于治療適應(yīng)癥神經(jīng)性疼痛曾處于臨床I/II期。
國內(nèi)氯胺 酮相關(guān)臨床申請統(tǒng)計
國內(nèi)，近年關(guān)注較多的鼻噴劑劑型（無論是S構(gòu)型還是R構(gòu)型），當前均處于臨床階段，試驗數(shù)量不多，且尚未有品種獲批生產(chǎn)；而注射劑劑型及聯(lián)合用藥則相對較多。
國內(nèi)氯胺 酮相關(guān)注冊申報統(tǒng)計
國內(nèi)，氯胺 酮相關(guān)聯(lián)的產(chǎn)品注冊申報，主要有以下幾個品種，即“鹽酸氯胺 酮注射液”、“氯胺 酮檢測試劑盒”、“嗎 啡/甲基安非 他明/氯胺 酮三合一檢測試劑盒”、“鹽酸右氯胺 酮注射液”、“鹽酸艾司氯胺 酮鼻用噴霧劑”、“鹽酸艾司氯胺 酮注射液”、“鹽酸(R)-氯胺 酮鼻噴劑”等。
2000年至今，相關(guān)產(chǎn)品獲批生產(chǎn)的有~艾康生物技術(shù)有限公司開發(fā)的氯胺 酮檢測試劑盒、上海凱創(chuàng)生物技術(shù)有限公司開發(fā)的嗎 啡/甲基安非 他明/氯胺 酮三合一檢測試劑盒以及氯胺 酮檢測試劑盒、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司開發(fā)的鹽酸艾司氯胺 酮注射液。
而進一步查詢，對于氯胺 酮注射液，國內(nèi)市場銷售企業(yè)主要有福建古田藥業(yè)有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司、上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司、山東方明藥業(yè)集團股份有限公司、上海上藥中西制藥有限公司、華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，等。
小結(jié)
綜上，即為氯胺 酮的簡要信息。雖然，氯胺 酮在整個**領(lǐng)域算不上關(guān)注度非常高的品種，但其老藥新用、上市數(shù)十年仍不斷開發(fā)的過程，非常值得我們借鑒學習。因為，其不僅僅是對當前尚未滿足的臨床需求的一種助力，同時也是開發(fā)公司對品種的理解以及相關(guān)技術(shù)的結(jié)合。全球現(xiàn)今已上市太多的治療藥物，開發(fā)不完全會是不爭的事實，而從中發(fā)現(xiàn)并進行更好的二次開發(fā)，也許~也不失為企業(yè)一種藥品開發(fā)的策略。
參考資料：
1.FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic, FDA, 2019/03.
2.https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.02.024
3.WHO官網(wǎng)信息
4.FDA官網(wǎng)信息
5.CDE官網(wǎng)信息
6.藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)
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