記者 |謝欣

編輯 |許悅

       國(guó)內(nèi)知名創(chuàng)新藥企君實(shí)生物11月12日遭上交所發(fā)問(wèn)詢函。起因?yàn)橛凶悦襟w發(fā)文質(zhì)疑君實(shí)生物核心產(chǎn)品PD-1特瑞普利單抗(拓益)，并認(rèn)為公司在研發(fā)團(tuán)隊(duì)、與禮來(lái)的中和抗體(JS 016)合作等方面存在問(wèn)。君實(shí)生物為首家“H+A”股的生物醫(yī)藥企業(yè)，此前已在港股上市，今年7月又在科創(chuàng)板IPO。上交所在12日晚間對(duì)君實(shí)生物發(fā)出問(wèn)詢函，要求公司對(duì)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行解釋。

       11月13日早間，君實(shí)生物方面發(fā)布港股公告與公司聲明，對(duì)特瑞普利單抗安全性問(wèn)題、新冠中和抗體的臨床試驗(yàn)進(jìn)展等問(wèn)題進(jìn)行回應(yīng)，君實(shí)生物表示：相關(guān)自媒體文章內(nèi)容全面違背客觀事實(shí)，給公司造成嚴(yán)重負(fù)面影響，損害了公司的名譽(yù)。公司將保留通過(guò)法律手段追責(zé)的權(quán)利。

       君實(shí)生物是誰(shuí)

       君實(shí)生物是國(guó)內(nèi)知名的創(chuàng)新藥企，公司成立于2012年，總部位于上海，目前在上海、蘇州、美國(guó)舊金山和馬里蘭建有四個(gè)研發(fā)中心，在蘇州吳江和上海臨港設(shè)立兩個(gè)單克隆抗體生產(chǎn)基地。2015年君實(shí)生物在新三板掛牌，2018年在港交所上市，2020年在上交所科創(chuàng)板上市。

       不過(guò)，君實(shí)生物創(chuàng)始人陳博在2015年其便逐步退出了君實(shí)生物，2016年辭任君實(shí)生物首席科學(xué)家。目前君實(shí)生物的控股股東與實(shí)際控制人為熊鳳祥、熊俊父子，熊俊曾任中經(jīng)開(kāi)南京證券營(yíng)業(yè)部業(yè)務(wù)經(jīng)理、曾擔(dān)任2年多國(guó)聯(lián)基金管理公司(現(xiàn)在名為“中海基金”)研究員及基金經(jīng)理助理，2007年2月即開(kāi)始擔(dān)任上海寶盈執(zhí)行董事。

       從履歷中不難看出，熊鳳祥、熊俊二人并無(wú)生物醫(yī)藥背景，但君實(shí)生物CEO李寧及其高管團(tuán)隊(duì)大多具有海外留學(xué)及跨國(guó)藥企工作背景，如公司副總經(jīng)理姚盛師從“PD-1之父”華人科學(xué)家陳列平，而陳列平本人也在君實(shí)生物任職獨(dú)立非執(zhí)行董事職務(wù)。

       君實(shí)生物被質(zhì)疑的首先是其核心產(chǎn)品JS001抗PD-1抗體特瑞普利單抗(拓益)，抗PD-1抗體是目前國(guó)內(nèi)乃至全球最熱門(mén)的新藥研發(fā)靶點(diǎn)，是一種具有廣譜性質(zhì)的腫瘤免疫療法。特瑞普利單抗在2015年獲得原國(guó)家食藥監(jiān)局批準(zhǔn)，成為第一個(gè)由中國(guó)公司研發(fā)的獲得臨床批準(zhǔn)的抗PD-1單抗，并在2018年獲得國(guó)家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)上市用于治療黑色素瘤，為第一個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗。

       今年君實(shí)生物在科創(chuàng)板上市后，市值一度突破千億，除了特瑞普利單抗外，君實(shí)生物的研發(fā)管線上還包括有阿達(dá)木單抗、PCSK9、BTLA、PD-L1、CTLA-4和TIGIT等多個(gè)全球熱門(mén)藥物研發(fā)靶點(diǎn)候選品種。

       公開(kāi)核心品種安全性數(shù)據(jù)

       在特瑞普利單抗的安全性問(wèn)題上，如其技術(shù)評(píng)審的文件顯示，特瑞普利單抗“既沒(méi)有完成肝損害患者試驗(yàn)、也沒(méi)有完成腎損害患者試驗(yàn)，其所有不良反應(yīng)發(fā)生率為 97.7%。有15.6%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而永久停藥。”

       君實(shí)生物則在公告中列舉了幾個(gè)國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗的同類數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示信達(dá)生物抗PD-1單抗信迪利單抗所有不良反應(yīng)發(fā)生率為99%，恒瑞醫(yī)藥抗PD-1單抗卡瑞利珠單抗所有不良反應(yīng)發(fā)生率為100%。

       實(shí)際上，藥品不良反應(yīng)在臨床上被分為多個(gè)等級(jí)，如一、二級(jí)不良反應(yīng)為常見(jiàn)的輕度不良反應(yīng)，如發(fā)熱、疼痛等，一般在停藥或者采取相應(yīng)治療后可以得到緩解，真正值得注意的為三級(jí)及以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE），而并非所有不良反應(yīng)發(fā)生率，如恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗相當(dāng)多的使用者會(huì)出現(xiàn)血管瘤副作用，在業(yè)內(nèi)引發(fā)廣泛爭(zhēng)議，但該副作用并未被定為三級(jí)及以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)，最終也得以獲批上市。

       對(duì)于強(qiáng)效的抗腫瘤藥物來(lái)說(shuō)，無(wú)論是化藥還是生物藥，其發(fā)生不良反應(yīng)幾乎都是不可避免的，但對(duì)于幾乎無(wú)藥可治的晚期腫瘤病人，其面對(duì)的是近在眼前的死亡威脅。

       而君實(shí)生物公告顯示，特瑞普利單抗的三級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為28.9%，信迪利單抗為33.3%、卡瑞利珠單抗則為26.7%。君實(shí)生物稱，在接受特瑞普利單抗單藥治療或聯(lián)合治療的患者中未出現(xiàn)已知PD-1不良反應(yīng)外新的安全性信號(hào)。

       實(shí)際上，國(guó)內(nèi)的PD-1研發(fā)企業(yè)基本都采取先做小適應(yīng)癥爭(zhēng)取盡快上市的研發(fā)策略，不僅是君實(shí)生物，包括信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥等均為完成二期臨床試驗(yàn)后獲得有條件批準(zhǔn)上市，即藥監(jiān)部門(mén)會(huì)要求其在上市后補(bǔ)充進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，并現(xiàn)有試驗(yàn)中的一些問(wèn)題進(jìn)行繼續(xù)研究，這也是為了實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)品種的盡快上市，降低PD-1高昂的（進(jìn)口）市場(chǎng)價(jià)格，提高國(guó)內(nèi)患者可及性。

       特瑞普利單抗作為國(guó)內(nèi)第一個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗，也表明了藥監(jiān)部門(mén)對(duì)其的認(rèn)可。當(dāng)前，藥品審評(píng)實(shí)行的為終身追責(zé)制，而特瑞普利單抗在上市后也被納入多個(gè)癌種的診療規(guī)范，今年前三季度銷售破10億元，也表明了醫(yī)學(xué)界臨床專家對(duì)其的認(rèn)可。特瑞普利單抗在2018年底上市時(shí)，其定價(jià)比進(jìn)口的“K藥”“O藥”相比大幅降價(jià)，目前在患者援助項(xiàng)目后，一年的治療費(fèi)在10萬(wàn)元上下，而進(jìn)口產(chǎn)品則需要60萬(wàn)一年。

       君實(shí)生物公告中數(shù)據(jù)顯示，在黑色素瘤的療效上，特瑞普利單抗客觀緩解率為17.3%，進(jìn)口的默沙東帕博利珠單抗為16.7%，疾病控制率上特瑞普利單抗為57.5%帕博利珠單抗為38.2%，中位生存期特瑞普利單抗為22.2月帕博利珠單抗為12.1月，12個(gè)月總生存率特瑞普利單抗為67.3%帕博利珠單抗為50.6%。

       君實(shí)生物還表示，公司目前還開(kāi)展了超過(guò)三十項(xiàng)特瑞普利單抗的1-3期臨床試驗(yàn)，在多種瘤種中臨床表現(xiàn)優(yōu)異。如在肝內(nèi)膽管癌的聯(lián)合治療中獲得了80%的客觀緩解率和93.3%的疾病控制率，為已報(bào)道同類產(chǎn)品數(shù)據(jù)中最優(yōu)，多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)全部都發(fā)布于國(guó)內(nèi)和國(guó)際一流學(xué)術(shù)會(huì)議和期刊，特瑞普利單抗在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤治療領(lǐng)域獲得美國(guó)FDA授予的3項(xiàng)孤兒藥認(rèn)定。特瑞普利單抗治療鼻咽癌獲得了美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定，也是中國(guó)第一個(gè)獲得美國(guó)FDA突破性療法認(rèn)定的自主研發(fā)抗PD-1單抗。

       新冠中和抗體海外試驗(yàn)未暫停

       除了PD-1外，君實(shí)生物另一備受關(guān)注的產(chǎn)品為其新冠中和抗體JS016，今年年初新冠肺炎疫情開(kāi)始后，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所自1月起從多位新冠肺炎患者體內(nèi)篩選獲得該新冠中和抗體，并完成臨床前研究，3月份時(shí)君實(shí)生物與中國(guó)科學(xué)院微生物研究所簽訂合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)生產(chǎn)新型冠狀病毒中和抗體，由君實(shí)生物進(jìn)行后續(xù)的大規(guī)模生產(chǎn)制備。

       今年5月，跨國(guó)制藥巨頭禮來(lái)制藥宣布與君實(shí)生物在新冠中和抗體上達(dá)成合作，君實(shí)生物授予禮來(lái)在大中華區(qū)以外地區(qū)進(jìn)行上述中和抗體的臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)占許可。君實(shí)生物將持有大中華區(qū)的所有權(quán)利。禮來(lái)將向君實(shí)生物支付1000萬(wàn)美元首付款，并在每一款君實(shí)生物新冠抗體（單用或組合）達(dá)到規(guī)定的里程碑事件后，向君實(shí)生物支付最高2.45億美元里程碑款，外加產(chǎn)品銷售凈額兩位數(shù)百分比的銷售分成。

       今年6月，由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的張菁教授和張文宏教授牽頭的JS016國(guó)內(nèi)一期臨床試驗(yàn)正式開(kāi)始，禮來(lái)主導(dǎo)的美國(guó)臨床試驗(yàn)也在此后開(kāi)展。

       君實(shí)生物回應(yīng)稱，截至目前，JS016已順利完成中國(guó)、美國(guó)2項(xiàng)健康受試者I期研究。在國(guó)內(nèi)，由公司發(fā)起的一項(xiàng)在新冠病毒感染者中評(píng)價(jià)JS016初步臨床療效和安全性的國(guó)際多中心Ib/II臨床研究正在進(jìn)行。同時(shí)，JS016也正在美國(guó)開(kāi)展1項(xiàng)由禮來(lái)制藥發(fā)起的聯(lián)合LY-CoV555的II期研究（BLAZE-1，NCT04427501），禮來(lái)制藥于2020年10月7日公布該聯(lián)合治療期中分析結(jié)果，取得了顯著的療效和安全性數(shù)據(jù)。聯(lián)合療法期中結(jié)果顯示，在降低病毒載量、減輕癥狀及降低和冠狀病毒相關(guān)的住院及急診治療方面均顯示出顯著的療效，全部達(dá)到預(yù)設(shè)的NCT04427501臨床主要和次要終點(diǎn)，禮來(lái)制藥計(jì)劃于11月提交緊急用藥申請(qǐng)。

       也就是說(shuō)，JS016在美國(guó)并未如自媒體所言的那樣被暫停臨床試驗(yàn)。實(shí)際上君實(shí)生物在此前也曾發(fā)布說(shuō)明稱，禮來(lái)被暫停的ACTIV-3是一項(xiàng)在COVID-19患者中開(kāi)展的評(píng)估LY-CoV555（禮來(lái)?yè)碛械牧硪豢钚鹿谥泻涂贵w）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（瑞德西韋）對(duì)比安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（瑞德西韋）的III期臨床試驗(yàn)。該研究不涉及君實(shí)生物新冠中和抗體JS016。

       禮來(lái)在JS016尚未進(jìn)入臨床情況下便購(gòu)買(mǎi)其海外權(quán)益，即便是拋開(kāi)新冠疫情的特殊時(shí)期，這在醫(yī)藥業(yè)內(nèi)也是常見(jiàn)的一樁藥品管線授權(quán)交易——一款新藥隨著其臨床進(jìn)度不斷深入，如果數(shù)據(jù)良好，其商業(yè)價(jià)格也會(huì)隨之水漲船高，購(gòu)買(mǎi)難度也會(huì)加大。而目前，JS016在海外的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)顯示出了對(duì)新冠病毒良好的抑制作用，禮來(lái)提前判斷有助于它以更低代價(jià)達(dá)成交易。

        在新冠疫情特殊時(shí)期，中美兩國(guó)的藥監(jiān)部門(mén)均開(kāi)設(shè)了應(yīng)對(duì)疫情的特殊審評(píng)通道，各項(xiàng)新冠相關(guān)的應(yīng)急產(chǎn)品審評(píng)速度都大大加快了?？焖僮呦蚺R床是企業(yè)的藥政注冊(cè)與監(jiān)管部門(mén)在疫情之中的特殊應(yīng)對(duì)，實(shí)際上比78天更快的例子并不少見(jiàn)，如吉利德的瑞德西韋今年2月5日在武漢啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，距離新冠疫情爆發(fā)也僅僅剛過(guò)一個(gè)月。