現(xiàn)在，人們普遍認(rèn)為生物技術(shù)起源于1973年，當(dāng)時(shí)Stanley N. Cohen和Herbert Boyer報(bào)告，他們已經(jīng)將大腸桿菌進(jìn)行了工程化，用來整合和表達(dá)重組DNA。而僅僅七年后，也就是1980年，美國華爾街就見證了首家生物技術(shù)公司的首次公開募股（IPO），那就是基因泰克（Genentech），而當(dāng)時(shí)擁有產(chǎn)品不過是重組人胰島素。在那次IPO中，基因泰克籌集了3500萬美元，在2020年相當(dāng)于約1.12億美元。雖然對于今天的生物技術(shù)IPO來說，這并不引人注目。但在當(dāng)時(shí)，這是一個(gè)驚人的數(shù)字，似乎也預(yù)示了基因技術(shù)將引導(dǎo)生物制藥領(lǐng)域的價(jià)值。

       40年后的今天，醫(yī)療保健業(yè)已經(jīng)被蓬勃發(fā)展的基因技術(shù)和商業(yè)化營銷徹底改變，處方重組蛋白或抗體再正常不過，醫(yī)保和患者為那些一次性的基因療法支付數(shù)萬或數(shù)十萬美元也不是什么不可能的事情。近年來出現(xiàn)并改變了這一醫(yī)療格局的基因技術(shù)包括免疫治療、CRISPR-Cas9基因編輯和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療，同時(shí)從實(shí)驗(yàn)室直接到商業(yè)化的技術(shù)平臺也正在逐漸成熟。

       2017年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)針對特定疾病相關(guān)基因突變的直接給藥基因療法。這種來自羅氏旗下Spark Therapeutics的產(chǎn)品Luxturna使用了腺相關(guān)病毒（AAV）作為載體，向視網(wǎng)膜細(xì)胞傳遞RPE65基因的功能副本，用以治療遺傳性失明。這一進(jìn)展與合成胰島素的出現(xiàn)一樣，對醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了變革性的影響。以下我們就從三家近期IPO的基因療法公司看一看基因技術(shù)的最新進(jìn)展和發(fā)展趨勢。

       載體遞送難題被解決

       聽力障礙治療一直是藥物研發(fā)人員的一個(gè)挑戰(zhàn)，耳朵是一個(gè)封閉的空間，藥物在其中很容易破壞敏感結(jié)構(gòu)，因此藥物遞送是很大的挑戰(zhàn)。而為聽力損失患者開發(fā)基因療法的公司Akouos正在設(shè)計(jì)一種基因療法，可以一次性給藥，并提供終身受益。這家公司近期成功完成IPO，募集的價(jià)格約為基因泰克（1.12億美元）的兩倍。

       Akouos已經(jīng)開發(fā)出一種微創(chuàng)給藥方法，可以將AAV載體的基因療法直接送到內(nèi)耳。這種方法的目的是確?；蛑委煼植荚谡麄€(gè)耳蝸的長度上，并且可以針對聽力所需的適當(dāng)細(xì)胞類型。Akouos擁有in silico設(shè)計(jì)的AAV載體（稱為元祖AAV載體）的獨(dú)家許可，可以高效地將目標(biāo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化到耳蝸中。（圖片來源：Akouos）

       Akouos聯(lián)合創(chuàng)始人兼總裁Manny Simons博士表示，“我們已經(jīng)開發(fā)出一種新的輸送方法，是一種外科醫(yī)生可以使用的設(shè)備，讓載體進(jìn)入內(nèi)耳液體空間。這種載體能夠以高于自然產(chǎn)生的AAV速率轉(zhuǎn)化內(nèi)耳細(xì)胞，并且在相較的基因表達(dá)水平下使用更低的劑量。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)閮?nèi)耳是一個(gè)固定體積的空間，在這個(gè)空間里，你可以放入多少載體是有上限的。這在基因和其他形式的聽力損失中開辟了一個(gè)全新的靶標(biāo)領(lǐng)域，而以前人們認(rèn)為AAV是無法做到的。”

       Akouos設(shè)計(jì)了針對遺傳性和非遺傳性聽力障礙的研究計(jì)劃，其主導(dǎo)項(xiàng)目旨在恢復(fù)耳蝸素基因（OTOF）的功能，因?yàn)镺TOF的突變會(huì)干擾耳朵的感覺細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)以激活聽覺神經(jīng)元的能力。2019年，該公司已發(fā)布該項(xiàng)目的臨床前數(shù)據(jù)，并正在與美國FDA合作開展人體臨床試驗(yàn)。此外，Akouos還有使用AAV載體針對前庭神經(jīng)鞘瘤（一種非遺傳性疾?。┑幕虔煼?。對于這種疾病，基因有效載體的設(shè)計(jì)是為了讓內(nèi)耳的細(xì)胞產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以抑制腫瘤的生長，理想情況下可以讓患者避免手術(shù)。

       基因療法的制造業(yè)轉(zhuǎn)移

       投資分析機(jī)構(gòu)SVB Leerink高級研究分析師Mani Foroohar醫(yī)學(xué)博士指出，“基因療法開發(fā)中的制造挑戰(zhàn)可能比小分子藥物更為艱巨。基因治療早期數(shù)據(jù)的臨床預(yù)測性相當(dāng)強(qiáng)，因此針對這種療法的注意力和焦點(diǎn)就從臨床數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移到了生產(chǎn)質(zhì)量和制造過程，而制造的重要性在傳統(tǒng)小分子藥物中所占的比例則小得多。”

       因此，一些基因療法公司會(huì)選擇與制作能力強(qiáng)的公司合作。Passage Bio就是一家利用制造專業(yè)知識將基因治療產(chǎn)品推向市場的公司，其已經(jīng)獲得授權(quán)17個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）單基因疾病的項(xiàng)目，其中六個(gè)項(xiàng)目將進(jìn)一步推進(jìn)，主要針對GM1神經(jīng)節(jié)苷脂病、Krabbe病（亦稱為嬰兒家族性彌漫性硬化）、額顳部癡呆和肌萎縮側(cè)索硬化癥。而憑借這些項(xiàng)目的優(yōu)勢，Passage Bio今年IPO募集到了2.844億美元。

       Passage Bio的專業(yè)領(lǐng)域?yàn)檩d體選擇，載體的重要功能是具有優(yōu)越的靶向性，可增加對特定細(xì)胞的靶向性，從而可以提高療效和安全性。同時(shí)，載體應(yīng)避免中和抗體。

       盡管基因療法仍然是一種新的療法，但Passage Bio已經(jīng)設(shè)想基因療法未來成為多種疾病治療的常規(guī)選擇，尤其是惡性腫瘤和罕見疾病。如果要治療所有疾病，那么基因療法就需要與基因編輯技術(shù)結(jié)合起來，通過非常具體的靶向治療，甚至抑制已有的蛋白質(zhì)，以共同發(fā)揮作用。這種前景還有很長的路要走，但是跨公司、跨學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)之間的基礎(chǔ)工作目前已經(jīng)開始了。

       研發(fā)新方向：非病**基因療法

       隨著諾華Zolgensma、羅氏Luxturna獲批上市，AAV基因療法受到追捧，而關(guān)于病毒載體的基因療法人們已經(jīng)關(guān)注了近十年。學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都在尋求改進(jìn)和優(yōu)化新一代病毒載體，但是為了大幅擴(kuò)大基因治療的范圍和規(guī)模，非病毒基因療法可能成為新的發(fā)展方向。

       不可否認(rèn)，基于AAV的基因治療存在不足，比如人體首次接觸AAV載體后會(huì)產(chǎn)生抗體，那么AAV基因治療就排除了那些已有AAV抗體的患者。此外，基于AAV的基因治療僅限于單一的固定劑量，這也不能保證足夠的表達(dá)水平。

       Generation Bio是今年上市的另一家基因療法公司，IPO籌集了2.3億美元，目標(biāo)是為罕見以及廣泛流行的疾病創(chuàng)造一種新的持久的、可再給藥的非病毒基因療法。

       這家公司正在研究三種技術(shù)：第一種是封閉式DNA（ceDNA）結(jié)構(gòu)，由兩個(gè)反向末端重復(fù)序列兩側(cè)的遺傳有效載荷組成，其有效載荷能力是AAV載體的三倍；第二種是細(xì)胞靶向性脂質(zhì)納米粒（ctLNP）傳遞系統(tǒng)，它可以在整個(gè)生命周期內(nèi)進(jìn)行再輸注，以達(dá)到最初的基因表達(dá)水平，而且ctLNP是非病**的，因此它能避免激活免疫系統(tǒng)；第三種是無殼制造工藝，可以大幅擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，從數(shù)千到數(shù)百萬劑量不等。Generation Bio還在開發(fā)遞送基因有效載荷的平臺，使患者自身的肝細(xì)胞能夠產(chǎn)生針對感染性和全身性疾病的治療性抗體。

       今年8月，BioMarin意外收到美國FDA關(guān)于其AAV基因療法Valococotogene roxaparvovec用于A型血友病的完整答復(fù)函（CRL），建議完成其療法的3期臨床研究并提交兩年的安全性以及功效數(shù)據(jù)，證明產(chǎn)品效果的持久性。但站在Generation Bio的角度來看，“FDA要求長期療效數(shù)據(jù)，很可能是因?yàn)榛贏AV的新一代基因療法只能對每個(gè)患者使用一次。這說明了非病毒療法的潛在價(jià)值，即在藥效減弱的情況下，重復(fù)給藥可以增加或擴(kuò)大表達(dá)。”

       基因療法的未來：大型藥企產(chǎn)品線的必備

       基因療法的初創(chuàng)公司希望成功和長壽，可能會(huì)效仿基因泰克建立多元化的產(chǎn)品組合。在開發(fā)各種重組蛋白后，添加了多種重組人胰島素產(chǎn)品；隨后又從重組蛋白向外擴(kuò)張，在90年代末和21世紀(jì)初推出單克隆抗體藥物；同時(shí)在整個(gè)21世紀(jì)繼續(xù)在重組蛋白和小分子藥物領(lǐng)域進(jìn)行創(chuàng)新，最終在2009年以468億美元被羅氏收購。

       但在21世紀(jì)20年代，技術(shù)平臺的靈活性已經(jīng)成為新一代基因治療公司的一個(gè)重要特征。傳統(tǒng)上人們認(rèn)為，基因治療公司是技術(shù)平臺公司。具體來說，那些專業(yè)知識是圍繞特定的遞送載體。但現(xiàn)在，新興公司越來越不依賴平臺，能夠并愿意追求多種不同的模式，將合適的工具與合適的適應(yīng)癥進(jìn)行混合、匹配。

       基因療法最終將成為生物技術(shù)和制藥技術(shù)工具箱中許多工具中的一種。未來，在每家大型制藥和生物技術(shù)公司中，可能都會(huì)有一些基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品。據(jù)EvaluatePharma預(yù)測（下圖），細(xì)胞治療、基因治療、DNA和RNA療法的全球市場規(guī)模將以65%的年復(fù)合增長率快速增長，從2019年的40億美元增長至2024年的440億美元。

       而且隨著這一領(lǐng)域的成熟，在一個(gè)以“慢性治療”為主建立的醫(yī)療市場中銷售“一次性治愈”的療法，基因療法公司最終需要為定價(jià)以及如何讓付款人買單找到對策。這在歐洲等單一付款人經(jīng)濟(jì)體中相對更容易，而在美國，情況就變得困難了。其長期支付模式、或有付款或其他更具創(chuàng)新性的償付結(jié)構(gòu)存在許多相當(dāng)復(fù)雜的法律和實(shí)際障礙。

       但就像生物技術(shù)在過去40年里改變了全球醫(yī)療體系的方方面面一樣，隨著基因治療成為越來越普遍和常規(guī)的治療方法，相信基因療法將會(huì)挑戰(zhàn)、推翻并重塑現(xiàn)有的醫(yī)療保健定價(jià)和報(bào)銷模式。

       參考資料

       Gene Therapy Startups Extend Biotech’s Legacy

       Next-generation therapeutics: cell and gene therapy gathers pace