第一章 藥物基本情況

       1.1化學(xué)基本信息

       索拉非尼（sorafenib）是一種新型多激酶抑制劑抗腫瘤藥物，由德國拜耳制藥公司研制成功，可同時作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管。它具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。該藥適用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌、晚期腎細(xì)胞癌以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、漸進(jìn)性、分化型并且難以用**碘治療的甲狀腺癌?；瘜W(xué)信息如下：

       1.2 藥學(xué)基本信息

       1.2.1 劑型及規(guī)格

       片劑，規(guī)格為 0.2g/片。

       1.2.2用法及用量

       推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g（2×0.2g）、每日兩次。

       1.2.3適應(yīng)癥

       治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。

       治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌。

       治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的進(jìn)展性的**碘難治性分化型甲狀腺癌。

       1.2.4 藥理學(xué)研究

       作用機(jī)制

       通過在腫瘤及腫瘤血管生成細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的上游阻滯VEGF及PDGF受體，在其下游阻滯RAF／MEK／ERK，索拉非尼能夠同時減少腫瘤的血管生成并抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，從而阻礙腫瘤的生長。由此可見，索拉非尼是一種新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，它具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制RAF／MEK／ERK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDpFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

       1.3 在研及上市情況

       1.3.1國內(nèi)在研情況

       國內(nèi)原料藥研發(fā)情況

       根據(jù)藥智注冊與受理數(shù)據(jù)，索拉非尼國內(nèi)原料藥研發(fā)廠家有13家，均獲批臨床。

       1.3.2 本品上市情況

       制劑主要為索拉非尼片，在國內(nèi)有18家企業(yè)注冊申報，一家為原研拜耳公司，其余17家企業(yè)都是在進(jìn)行仿制藥注冊申報，有13家企業(yè)已經(jīng)批準(zhǔn)臨床，有4家還在審評審批中；國內(nèi)外上市情況如下：

       2007年10月，歐洲藥品評價局（EMEA）批準(zhǔn)索拉非尼片（多吉美）用于治療肝細(xì)胞癌。

       1.4 本品市場準(zhǔn)入情況

       索拉非尼在2017年進(jìn)入地方醫(yī)保，在2019年國家醫(yī)保（2019版）談判續(xù)約，進(jìn)入2019版國家目錄；未進(jìn)入基藥目錄。

       產(chǎn)品名稱：索拉非尼

       劑型：口服常釋劑型（本品中國市場批準(zhǔn)劑型為片劑）

       1.5 本品招中標(biāo)情況

       招中標(biāo)產(chǎn)品為甲苯磺酸索拉非尼片，規(guī)格均為0.2g；2020年最新中標(biāo)價為95元，中標(biāo)地區(qū)為重慶，北京。

       甲苯磺酸索拉非尼片的中標(biāo)企業(yè)均為：拜耳公司

       從中標(biāo)價格的年度情況看，為下降走勢。2007年中標(biāo)價均價為390元/片，2020年中標(biāo)價均價為95元/片，相比2007年下降了76%。

       以2019-2020年中標(biāo)均價而言，主要劑型為：素片＜薄膜衣片，具體價格分別為：142元＜203元

       第二章 適應(yīng)癥流行病學(xué)情況

       2.1 疾病概述

       原發(fā)性肝癌（PLC）是目前我國第 4 位常見惡性腫瘤及第 2 位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康。主要包括肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和 HCC-ICC 混合型3種不同病理學(xué)類型，3者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中 HCC占 85%～90%。

       2.2流行病學(xué)分析

       第三章 市場規(guī)模分析

       在肝癌藥物治療方案中，藥物只治療主要以靶向治療為主，以下主要對靶向治療蛋白激酶抑制劑的藥物：索拉非尼，侖伐替尼，瑞戈非尼，卡博替尼進(jìn)行市場分析。

       3.1 蛋白激酶抑制劑全球市場規(guī)模情況

       3.2 多激酶抑制劑國內(nèi)市場規(guī)模情況

       在國內(nèi)治療市場中，索拉非尼近十年來獨(dú)占市場份額，隨著2018年侖伐替尼的獲批上市，侖伐替尼2018年國內(nèi)銷售額為18萬元，在2019年銷售額達(dá)到2848萬元，呈現(xiàn)跨越式增長。卡博替尼是適應(yīng)癥最多的藥物，雖然在全球市場規(guī)模中占據(jù)很大市場份額，但作為二線治療藥物，在國內(nèi)還沒批準(zhǔn)上市。

圖3-2 蛋白激酶抑制劑國內(nèi)市場規(guī)模情況（億元）

       3.3 索拉非尼市場規(guī)模情況

       3.3.1 全球市場規(guī)模情況

       根據(jù)抽樣數(shù)據(jù)，索拉非尼5年CAGR=0.2%，在2019年銷售額達(dá)到40億元，同比增長12%，在2016-2018年銷售額略有下降。

       3.3.2 中國市場規(guī)模情況

       索拉非尼在國內(nèi)只有原研拜耳公司上市，商品名為（多吉美）只有一種規(guī)格0.2g/片，獨(dú)占國內(nèi)市場份額，主要銷售渠道為醫(yī)院；整體上索拉非尼在國內(nèi)呈上漲趨勢，5年CAGR=32.9%，在2019年銷售額達(dá)到6.9億元，同比增長42%。

       3.4 主要競品分析

       在國內(nèi)市場當(dāng)中，用于HCC的一線治療藥物為索拉非尼與侖伐替尼，二線治療為瑞格替尼。自2007年以來，索拉非尼一直是唯一被批準(zhǔn)用于晚期肝細(xì)胞癌(HCC)一線治療的藥物，目前侖伐替尼的獲批上市在2018年參與到肝癌一線治療的競爭格局中來。研究表明，在晚期HCC的一線治療中，侖伐替尼的總存活率(OS)并不遜色與索拉非尼，**可控，與索拉非尼的非劣勢療效和可管理的耐受性，侖伐替尼代表了人們期待已久的索拉非尼的替代選擇，從而作為索拉非尼10年以來最有力的競爭對手。

       第四章 總結(jié)與建議

       在國內(nèi)的產(chǎn)品研發(fā)主要是為了仿制藥的生產(chǎn)，打破進(jìn)口制劑獨(dú)占市場的局面。

       目前在肝癌治療格局中主要的還是靶向治療，靶向治療中的多激酶抑制劑大軍，多激酶抑制劑在全球市場規(guī)模中，卡博替尼市場份額最大，可能是由于其適應(yīng)癥廣所產(chǎn)生較大的市場數(shù)據(jù)，其次索拉非尼作為主要領(lǐng)軍者，5年CAGR=0.2%，在2019年銷售額達(dá)到40億元，同比增長12%，在2016-2018年銷售額略有下降可能是由于競品的獲批上市所導(dǎo)致，但絲毫不影響其銷量，其全球銷售量整體上仍呈上升趨勢，5年CAGR=5.1%，在2019年銷售量為2421萬片，同比增長13%。在國內(nèi)市場份額的體現(xiàn)更是一家獨(dú)大的局面。

       對于索拉非尼的強(qiáng)勁的對手侖伐替尼，在2018年進(jìn)入國內(nèi)市場后，其療效相比于索拉非尼不相上下，在2019年銷售額達(dá)到2848萬，同比呈現(xiàn)巨大增長趨勢，目前國內(nèi)多家巨頭企業(yè)也在進(jìn)行侖伐替尼的注冊申報，為侖伐替尼的起航續(xù)力，成為肝癌治療市場中的黑馬，但在政策與價格優(yōu)勢面前，侖伐替尼作為處方藥目前沒有進(jìn)入國家醫(yī)藥目錄，價格偏高，要想在肝癌治療市場中有自己的一席之地還需要后續(xù)的努力。

       在二線治療藥物方面，目前只有拜耳公司的瑞戈非尼作為二線主要領(lǐng)導(dǎo)者，但藥物可及性差。免疫治療方面：免疫聯(lián)合治療有望開啟新篇章，免疫療法+抗血管生成物（阿特麗珠單抗+貝伐單抗）的治療將驅(qū)動肝癌治療進(jìn)入免疫2.0時代；局部治療與系統(tǒng)治療互不可缺，化療、靶向治療、免疫 治療可以起到相互協(xié)同作用，肝癌聯(lián)合治療的春天已經(jīng)到來。

       參考文獻(xiàn)

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       [4] 抗腫瘤藥物處方審核專家共識——肝癌[J]. 中國藥學(xué)雜志