近日，國(guó)外兩位女性科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了基因技術(shù)中的超級(jí)工具——CRISPR/Cas9基因剪刀，一舉獲得2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，基因編輯技術(shù)再次走入人們視線。

       基因編輯技術(shù)是通過精確識(shí)別靶細(xì)胞DNA片段中靶點(diǎn)的核苷酸序列，利用核酸內(nèi)切酶蛋白對(duì)DNA靶點(diǎn)序列進(jìn)行切割，從而完成對(duì)靶細(xì)胞DNA目的基因片段的精確編輯。目前，Editas Medicine、Intellia Therapeutics、eGenesis等公司，均在白血病、癌癥等領(lǐng)域，布局研發(fā)管線，以試圖解開基因編輯謎團(tuán)，探索生命科學(xué)奧秘。

       作為國(guó)內(nèi)首批運(yùn)用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)進(jìn)行基因藥物及診斷產(chǎn)品開發(fā)的企業(yè)，高圣生物醫(yī)藥早在2013就進(jìn)行了CRISPR技術(shù)相關(guān)研究，目前已經(jīng)升級(jí)到CRISPR/CAS13a。近日，藥智訪談獨(dú)家專訪了高圣生物醫(yī)藥董事長(zhǎng)周勇，聽聽他眼里的“基因魔剪”。

       一、記者：基因編輯技術(shù)發(fā)展前景是怎么樣的？高圣如何布局？

       周勇：基因編輯技術(shù)獲諾獎(jiǎng)，不負(fù)眾望、實(shí)至名歸。目前研究最多的是，在人類疾病診斷及治療中的應(yīng)用。隨著科學(xué)家對(duì)疾病致病機(jī)理和基因編輯越來越深刻的認(rèn)識(shí)，以及對(duì)基因編輯方法的不斷改良，基因編輯逐漸從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的廣泛應(yīng)用。

       值得注意的是，隨著CRISPR-Cas機(jī)理的逐步揭示和新的Cas酶（Cas12/Cas13/Cas14）的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這個(gè)系統(tǒng)非常強(qiáng)大，可以精準(zhǔn)高效地實(shí)現(xiàn)基因編輯，比如對(duì)某個(gè)基因的敲除、插入和替換等，而CRISPR系統(tǒng)的序列特異性識(shí)別能力已經(jīng)被應(yīng)用在越來越多的領(lǐng)域，相比前兩代基因編輯技術(shù)ZFN與TALEN，新一代CRISPR技術(shù)具有成本低、制作簡(jiǎn)便、快捷高效的優(yōu)點(diǎn)，非常有助于基因定點(diǎn)編輯技術(shù)的商業(yè)化發(fā)展，被稱為編輯基因的“魔剪”。國(guó)際幾大CRISPR技術(shù)公司也紛紛與諾華、Juno、拜耳等制藥公司合作，在商業(yè)化道路上不斷探索。

       在CRISPR的優(yōu)化以及應(yīng)用上，中國(guó)一直走在前面，目前，CRISPR/Cas9技術(shù)已發(fā)展到了CRISPR/Cas12/Cas13/Cas14等改進(jìn)系統(tǒng)。該技術(shù)未來商業(yè)化發(fā)展關(guān)鍵有3點(diǎn)：第一，CRISPR-Cas9系統(tǒng)作為一種應(yīng)用廣泛的研究工具，擁有強(qiáng)大的基因定位能力，催生出了一條疾病的快速分子診斷的新賽道，特別是新發(fā)現(xiàn)的Cas12/Cas13/Cas14，使得CRISPR系統(tǒng)在病原體的快速診斷和腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力巨大；第二，基因編輯技術(shù)可以做轉(zhuǎn)基因疾病動(dòng)物模型更好地做新藥效果測(cè)試,借助CRISPR，可以更容易得到細(xì)胞模型、動(dòng)物模型，無論是小鼠模型，還是非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型，比以前快捷高效很多。通過基因編輯我們可以很快速地獲得非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型，這些模型肯定與人類越來越接近，可以幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)更多的寶貝；第三，與現(xiàn)在最火的細(xì)胞治療技術(shù)“CAR-T”配合，對(duì)健康供體T細(xì)胞進(jìn)行編輯改造，從而制備大量CAR-T細(xì)胞供不同患者治療使用。

       高圣醫(yī)藥從2013年開始瞄準(zhǔn)CRISPR技術(shù)，引進(jìn)并組建起一支研發(fā)隊(duì)伍，搭建起了CRISPR/Cas靶向基因修飾藥物開發(fā)平臺(tái)，成為國(guó)內(nèi)首批運(yùn)用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)進(jìn)行基因藥物及診斷產(chǎn)品開發(fā)的企業(yè)與平臺(tái)，現(xiàn)已升級(jí)到CRISPR/CAS13a，擁有基因編輯相關(guān)發(fā)明專利7項(xiàng)。

       在分子診斷領(lǐng)域，高圣旗下威斯騰診斷通過運(yùn)用CRISPR/Cas9技術(shù)，開發(fā)出全國(guó)首創(chuàng)快速熒光原位雜交（FISH）腫瘤診斷試劑盒，該試劑盒創(chuàng)新性地將Cas9基因定位功能與腫瘤病理診斷金標(biāo)準(zhǔn)FISH技術(shù)完 美結(jié)合，實(shí)現(xiàn)腫瘤靶標(biāo)的精準(zhǔn)定位定量檢測(cè)，與原來的普通原位雜交試實(shí)驗(yàn)方案相比，可從3-5天濃縮到1小時(shí)內(nèi)，兼顧了精準(zhǔn)、快速、簡(jiǎn)便、成本低的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，非常有利于腫瘤病理診斷金標(biāo)準(zhǔn)FISH的普及，其應(yīng)用前景廣闊。

       除了CRISPR-Cas9，近幾年來還發(fā)現(xiàn)了一些新的系統(tǒng)，找到了Cas家族的其它一系列核酸酶Cas12/13/14，Cas12/13/14普遍存在第二個(gè)酶活結(jié)構(gòu)域，當(dāng)?shù)鞍渍_結(jié)合到靶向序列時(shí)，能夠激活這一結(jié)構(gòu)域，切割探針小分子，實(shí)現(xiàn)從待檢序列信息到熒光信號(hào)的轉(zhuǎn)化?；谒鼈兊倪@一特點(diǎn)，在醫(yī)學(xué)檢測(cè)領(lǐng)域需要靶向檢測(cè)已知序列的情況下，能夠?qū)崿F(xiàn)普通實(shí)時(shí)定量PCR所無法達(dá)到的靈敏度，擺脫對(duì)實(shí)時(shí)定量PCR儀的依賴。今年新冠疫情爆發(fā)，高圣醫(yī)藥CRISPR研發(fā)團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)基于CRISPR/Cas13a分子診斷技術(shù)的新冠病毒快速核酸試劑盒，該技術(shù)將CRISPR/Cas13a系統(tǒng)原理創(chuàng)新應(yīng)用于新冠病毒核酸檢測(cè)上，設(shè)計(jì)能夠特異性識(shí)別新冠病毒的向?qū)NA（結(jié)合的Cas13a蛋白），如果樣本里有新冠病毒的存在，與之結(jié)合的向?qū)NA就會(huì)激活Cas13a蛋白去剪切所有RNA，根據(jù)此特性可達(dá)到靈敏、快速檢出新冠病毒的目的。

       在疾病治療與新藥研發(fā)領(lǐng)域，高圣醫(yī)藥以CRISPR/Cas技術(shù)為核心，立項(xiàng)布局，包括CRISPR/Cas9靶向敲除人PD-1免疫治療、CRISPR/Cas9抗乙肝病毒基因藥物研發(fā)，CRISPR/Cas9抗丙肝病毒基因藥物等。

       二、記者：體外診斷已成為精準(zhǔn)醫(yī)療的首要一環(huán)，在您看來，國(guó)內(nèi)體外診斷行業(yè)的現(xiàn)狀如何？有哪些發(fā)展機(jī)遇？

       周勇：近幾年IVD行業(yè)得到了迅猛發(fā)展，已經(jīng)成為醫(yī)療市場(chǎng)最活躍的行業(yè)之一，其中分子診斷是體外診斷的重要組成部分，基于分子診斷高特異性和高靈敏度等特點(diǎn)，已成為臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)的熱門研發(fā)方向。但與國(guó)外行業(yè)巨頭相比國(guó)內(nèi)企業(yè)仍然缺乏自己的核心技術(shù)，對(duì)于上游的原料價(jià)格沒有定價(jià)權(quán)，一些前沿技術(shù)被國(guó)外巨頭壟斷。

       對(duì)于企業(yè)來說，要形成極具市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的核心技術(shù)，并逐漸將其應(yīng)用于疾病早期快檢。并且要時(shí)刻關(guān)注領(lǐng)域的前沿進(jìn)展，把握著企業(yè)的發(fā)展方向，除了把國(guó)際項(xiàng)目引進(jìn)來之外，也讓更多地項(xiàng)目走出國(guó)門。

       分子診斷行業(yè)未來有很多發(fā)展機(jī)遇，在遺傳性疾病、感染性疾病的診斷，以及腫瘤診斷方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值，將朝著高效、準(zhǔn)確、靈敏和無創(chuàng)的方向發(fā)展，其技術(shù)優(yōu)勢(shì)和巨大潛力也將極大的推動(dòng)現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，并在更深層次上揭示疾病的本質(zhì)，指導(dǎo)臨床診斷和治療，未來市場(chǎng)發(fā)展不可預(yù)計(jì)。

       三、記者：作為深耕醫(yī)藥行業(yè)20年的專家，在您看來，創(chuàng)新藥研發(fā)難點(diǎn)、痛點(diǎn)有哪些？

       周勇：隨著13億多人口的醫(yī)療保障水平不斷提高，我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)蘊(yùn)藏著巨大的市場(chǎng)空間，但與世界先進(jìn)國(guó)家相比，我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在創(chuàng)新藥物的研發(fā)還存在一些差距。

       全球創(chuàng)新藥起步于上世紀(jì)末，1980年以來，制藥行業(yè)法規(guī)不斷完善使得仿制藥的臨床研究成本大幅上升，迫使仿制藥生產(chǎn)企業(yè)尋求新的出路，各大傳統(tǒng)藥企也紛紛布局新藥研發(fā)尋求轉(zhuǎn)型升級(jí)。但是創(chuàng)新藥研發(fā)需要高投入、高水平人才、以及周期長(zhǎng)等特點(diǎn)，也讓我國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)在開發(fā)創(chuàng)新藥物過程中面臨諸多痛點(diǎn)、難點(diǎn)。

       1、高層次人才引進(jìn)問題。

       一款創(chuàng)新藥物的成功面世，往往需要經(jīng)歷靶標(biāo)篩選、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、臨床審批、新藥申請(qǐng)、上市及檢測(cè)，每一環(huán)節(jié)都需要大量人才，特別是復(fù)合型高層次人才。所以吸引高層次人才、留住優(yōu)秀人才、培養(yǎng)實(shí)用型人才對(duì)一家生物醫(yī)藥企業(yè)來說顯得尤為重要。

       企業(yè)應(yīng)深深意識(shí)到人才對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)的重要性，建立起自己的科技專家?guī)欤▏?guó)內(nèi)外、多學(xué)科專家顧問團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合開展研發(fā)項(xiàng)目的國(guó)際合作，建立和完善人才激勵(lì)措施和培養(yǎng)計(jì)劃，以推動(dòng)創(chuàng)新藥物的研發(fā)進(jìn)程。

       2、新藥研發(fā)方向的市場(chǎng)細(xì)分定位。

       如今，信息透明化程度越來越高，新藥熱門靶點(diǎn)往往會(huì)受到眾多藥企的高度關(guān)注，導(dǎo)致同質(zhì)化研發(fā)現(xiàn)象嚴(yán)重，競(jìng)品短期內(nèi)蜂擁而至，創(chuàng)新藥的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)越來越激烈。所以市場(chǎng)定位、創(chuàng)新藥項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)、管線構(gòu)建等對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要，更多的企業(yè)選擇與國(guó)內(nèi)外頂尖的研究機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行管線和技術(shù)平臺(tái)的快速布局，另外國(guó)內(nèi)企業(yè)也開始更多關(guān)注全球范圍的first-in-class或Best-in-class潛力藥物，只有進(jìn)行研發(fā)方向的細(xì)分與切割，未來產(chǎn)品上市以后才經(jīng)得住市場(chǎng)的檢驗(yàn)。

       3、專項(xiàng)資金加持，助力新藥研發(fā)。

       創(chuàng)新藥研發(fā)是一項(xiàng)高門檻、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)周期的精細(xì)化工程，很多優(yōu)秀的研發(fā)項(xiàng)目由于資金鏈供應(yīng)問題都止步于臨床前階段。高圣醫(yī)藥旗下“高創(chuàng)匯”生物醫(yī)藥專業(yè)眾創(chuàng)空間與早期藥物發(fā)現(xiàn)與孵化中心，可以對(duì)一些有價(jià)值的臨床前早期項(xiàng)目進(jìn)行投資與孵化。希望今后更多有眼光的創(chuàng)投機(jī)構(gòu)和上市企業(yè)能夠一起對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)投資端口前移，也把一些投資機(jī)會(huì)留給未來有前景的臨床前早期項(xiàng)目。助推這一些早期項(xiàng)目邁過生物醫(yī)藥研發(fā)的“死亡之谷”，可以讓更多有價(jià)值的創(chuàng)新藥，可以順利進(jìn)入臨床研究階段乃至獲批上市。

       四、記者：在競(jìng)爭(zhēng)激烈的CRO行業(yè)，高圣生物醫(yī)藥能夠牢牢占據(jù)市場(chǎng)份額的原因在哪里？競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在哪幾方面？

       周勇：目前我國(guó)人源化模式動(dòng)物及藥效學(xué)評(píng)價(jià)細(xì)分CRO賽道優(yōu)質(zhì)企業(yè)較少，高圣醫(yī)藥根據(jù)市場(chǎng)需求，結(jié)合人源化模式動(dòng)物的特色，聚焦“人源化模式動(dòng)物藥物篩選、早期藥物發(fā)現(xiàn)及藥效學(xué)評(píng)價(jià)CRO體系及平臺(tái)”建立，形成市場(chǎng)差異化的CRO服務(wù)體系，有利于資源的優(yōu)化配置，彌補(bǔ)了CRO市場(chǎng)細(xì)分賽道空白。

       一方面，高圣醫(yī)藥擁有豐富的模式動(dòng)物資源，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)基因編輯模式動(dòng)物模型30余種，應(yīng)用領(lǐng)域涉及腫瘤、傳染病、免疫、心血管等疾病的藥物篩選及藥效評(píng)價(jià)。另外我們具有成熟的基因編輯模式動(dòng)物制作技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，形成了高效的動(dòng)物模型構(gòu)建方法庫(kù)，建立了完善的疾病模型以及人源化動(dòng)物模型庫(kù)，可根據(jù)客戶需求提供有效的動(dòng)物模型并進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)（GLP）、致癌性評(píng)價(jià)等。

       另一方面，在早期藥物篩選方向我們擁有靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)及藥物篩選平臺(tái)，擁有siRNA/shRNA/cDNA文庫(kù)可以進(jìn)行高通量高內(nèi)涵功能基因組以及小分子先導(dǎo)化合物篩選，發(fā)掘潛在新藥靶點(diǎn)，如激酶小分子抑制劑等。其次，利用我們與澳大利亞高校合作的海洋化合物粗提物庫(kù)和中藥單體化合物庫(kù)可進(jìn)行先導(dǎo)藥物篩選。另外，依托我們與美國(guó)天普大學(xué)團(tuán)隊(duì)共建的QPatch-16離子通道/生物膜片鉗篩選工作站，能夠進(jìn)行中通量篩選(MTS)、對(duì)各種離子通道藥物的初、次級(jí)篩選、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化、藥物的安全評(píng)價(jià)、藥物靶點(diǎn)的定位等。同時(shí)，高圣醫(yī)藥還擁有全球獨(dú)家的納米抗體庫(kù)和蛋白制備工藝，也可以對(duì)外開放進(jìn)行疾病治療新靶點(diǎn)的納米抗體序列篩選，以及后期的蛋白表達(dá)、抗體制備相關(guān)服務(wù)。

       五、記者：您認(rèn)為CRO企業(yè)如何實(shí)現(xiàn)價(jià)值最大化？

       周勇：藥物研發(fā)每個(gè)階段都需有很多細(xì)節(jié)支撐，CRO企業(yè)的使命就是助力藥企完成各個(gè)環(huán)節(jié)的研發(fā)工作，目前我國(guó)CRO產(chǎn)業(yè)正處于滲透率不斷提高，快速發(fā)展的時(shí)期，保守估計(jì)，未來幾年中國(guó)CRO行業(yè)市場(chǎng)增幅20%左右，市場(chǎng)規(guī)模接近1000億元。

       要保證CRO企業(yè)在競(jìng)爭(zhēng)激勵(lì)的市場(chǎng)環(huán)境中脫穎而出，實(shí)現(xiàn)價(jià)值最大化，重要的是挖掘自己在細(xì)分CRO市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)項(xiàng)。打個(gè)比方，現(xiàn)階段CRO市場(chǎng)非常缺乏人源化模式動(dòng)物及藥效學(xué)評(píng)價(jià)細(xì)分賽道的優(yōu)質(zhì)CRO企業(yè)，主要原因是對(duì)于企業(yè)來說，該細(xì)分領(lǐng)域既需要有生命科學(xué)領(lǐng)域高學(xué)歷背景的專業(yè)人才，也需要熟練掌握高難度技術(shù)（如分子、病理等）的技術(shù)人才，因此限制了該環(huán)節(jié)的商業(yè)化發(fā)展，而此環(huán)節(jié)又是新藥研發(fā)過程中非常重要且必不可少的。因此，緊緊抓住市場(chǎng)痛點(diǎn)和空白領(lǐng)域，發(fā)揮出自身的核心競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，開辟出具備市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的CRO細(xì)分服務(wù)，才能實(shí)現(xiàn)價(jià)值最大化，才能在市場(chǎng)中站穩(wěn)腳跟。

       另一方面，作為早期藥物發(fā)現(xiàn)與篩選CRO企業(yè)，可以為客戶提供生物醫(yī)藥研發(fā)更為上游的機(jī)制研究、靶點(diǎn)驗(yàn)證、通路研究、功能驗(yàn)證。通過分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、基因組學(xué)術(shù)等技術(shù)為客戶提供完 美及多元化的服務(wù)。為客戶在創(chuàng)新藥研發(fā)之路上為客戶排雷、掃雷，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。和客戶形成協(xié)同效應(yīng)，搭建有自己特色化與一體化兼并的優(yōu)勢(shì)CRO平臺(tái)。

       生醫(yī)藥物與大健康行業(yè)當(dāng)下是最 具有發(fā)展機(jī)遇的時(shí)期，作為CRO企業(yè)負(fù)責(zé)人，最重要的是有一顆對(duì)生物醫(yī)藥行業(yè)熱愛的心，具備自我學(xué)習(xí)能力和知識(shí)更新的能力，有戰(zhàn)略眼光和行業(yè)解讀能力，定能揚(yáng)帆遠(yuǎn)航，一舉成功。

       專家簡(jiǎn)介

       周勇，教授、碩士生導(dǎo)師，重慶市創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才，澳大利亞新南威爾士大學(xué)聯(lián)合PI，全國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)聯(lián)盟副秘書長(zhǎng)，威斯騰生物轉(zhuǎn)化研究院執(zhí)行院長(zhǎng)、高圣生物醫(yī)藥董事長(zhǎng)。

       具有醫(yī)學(xué)，藥學(xué)，基礎(chǔ)科學(xué)研究，分子生物學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)，病理學(xué)，蛋白組學(xué)，企業(yè)經(jīng)營(yíng)戰(zhàn)略管理等多學(xué)科背景和豐富的生物醫(yī)藥項(xiàng)目管理、成果轉(zhuǎn)化實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。擔(dān)任全國(guó)多家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)產(chǎn)業(yè)顧問和評(píng)審專家，多次參與國(guó)家“863”、“973”等重大專項(xiàng)科研項(xiàng)目，主持多項(xiàng)重慶市產(chǎn)業(yè)研發(fā)項(xiàng)目以及自然科學(xué)基金項(xiàng)目。專注于腫瘤早篩、快速診斷產(chǎn)品，以及納米抗體藥物開發(fā)，多年潛心研究，形成多項(xiàng)企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)技術(shù)，以第一發(fā)明人申請(qǐng)生物醫(yī)藥相關(guān)發(fā)明專利 50 余項(xiàng)。

       獲得重慶市高層次特殊人才支持計(jì)劃人選、重慶市科技創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才、重慶市2019年年度新銳渝商等榮譽(yù)，現(xiàn)任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專委會(huì)委員、中國(guó)毒理學(xué)會(huì)常務(wù)理事等職位。