美國著名醫(yī)療健康資訊網(wǎng)站Xconomy近日發(fā)表文章指出，預(yù)計(jì)在年底前，將有一批新產(chǎn)品獲得監(jiān)管批準(zhǔn)進(jìn)入市場，包括賽諾菲、輝瑞、百時(shí)美施貴寶的新藥項(xiàng)目，這些藥物上市后，將開辟新的商業(yè)領(lǐng)域或動(dòng)搖各自的治療領(lǐng)域。以下是文章盤點(diǎn)的《2020年第四季度最值得關(guān)注的12個(gè)新藥監(jiān)管審批》。

       其中一個(gè)藥物Inmazeb已提前于10月15日獲得美國FDA批準(zhǔn)，該藥是再生元開發(fā)的一款3抗雞尾酒療法，是美國批準(zhǔn)上市的第一款埃博拉治療藥物，具體適應(yīng)癥為：用于治療由扎伊爾型埃博拉病毒引起的感染，該藥可用于成人和兒童感染者，包括感染檢測呈陽性母親的新生兒。Inmazeb由再生元利用其專有的VelociSuite?快速反應(yīng)技術(shù)開發(fā)，該技術(shù)目前正被應(yīng)用于開發(fā)針對(duì)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的新型雙抗雞尾酒療法REGN-COV2。

       其余11款藥物的介紹如下：

       1. SPN-812

       適應(yīng)癥：注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）

       PDUFA日期：11月8日——首次審查

       SPN-812由Supernus制藥公司開發(fā)，這是一款維洛沙秦鹽酸鹽（viloxazine hydrochloride），是治療兒童和青少年ADHD的新型非刺激療法。5-羥色胺-去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑（SNMA）能抑制去甲腎上腺素能再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體，在歐洲已被批準(zhǔn)用于治療抑郁癥多年。

       如果獲得FDA批準(zhǔn)，SPN-812將成為十年來首個(gè)治療ADHD的新療法。美國有近610萬兒童和青少年ADHD患者，迫切需要一種非管制的、與現(xiàn)有療法作用機(jī)制不同的治療方法。

       SPN-812新藥申請（NDA）基于一個(gè)臨床開發(fā)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，該項(xiàng)目包括4個(gè)III期試驗(yàn)，研究了6-17歲的兒童患者群體。4個(gè)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)顯示，早在第1周，ADHD-RS-5總分就有所下降，并一直持續(xù)到臨床研究結(jié)束，同時(shí)多動(dòng)/沖動(dòng)和注意力不集中的子量表也有所改善。SPN-812具有可接受的安全性，不良事件發(fā)生率低，停藥率低。

       美國FDA已將處方藥用戶收費(fèi)法案（PDUFA）的目標(biāo)行動(dòng)日期定為2020年11月8日。由于這一天正好是一個(gè)周末，因此FDA的決定預(yù)計(jì)將在周五前做出。

       2. sutimlimab (BIVV009)

       適應(yīng)癥：冷凝集素?。ㄗ陨砻庖咝匀苎载氀?/p>

       PDUFA日期：11月13日——首次審查

       sutimlimab由賽諾菲開發(fā)，治療原發(fā)性冷凝集素?。–AD）成人患者溶血的生物制品許可申請（BLA）正在接受美國FDA的優(yōu)先審查。sutimlimab是一種單克隆抗體，可通過選擇性抑制免疫系統(tǒng)經(jīng)典補(bǔ)體途徑中的補(bǔ)體C1s，靶向CAD溶血的內(nèi)在病因。

       如果獲批，sutimlimab將成為第一個(gè)也是唯一一個(gè)治療CAD溶血的藥物。在全球范圍內(nèi)，CAD的發(fā)病率約為百萬分之十六，在美國、歐洲、日本估計(jì)有1.2萬例，僅在美國就有約5000例CAD患者。此前，sutimlimab已被授予治療CAD的孤兒藥資格和突破性藥物資格。

       sutimlimab BLA的提交，基于在原發(fā)性CAD患者中開展的一項(xiàng)開放標(biāo)簽單臂關(guān)鍵III期CARDINAL臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。在該試驗(yàn)中，sutimlimab達(dá)到了主要復(fù)合療效終點(diǎn)：54%的患者血紅蛋白水平較基線增加≥2g/dL、62%的患者在第26周時(shí)血紅蛋白水平正常化（≥12g/dL）、71%的患者在第5-26周期間沒有輸血。此外，試驗(yàn)表明，sutimlimab也達(dá)到了次要終點(diǎn)：顯示疾病過程關(guān)鍵指標(biāo)的改善，包括血紅蛋白的改善、膽紅素的正常化、慢性病治療功能評(píng)估（FACIT）疲勞評(píng)分的改善。

       3. margetuximab

       適應(yīng)癥：乳腺癌

       PDUFA日期：12月18日——首次審查

       margetuximab由MacroGenics公司開發(fā)，這是一款靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化的免疫增強(qiáng)單抗，已被FDA授予快速通道資格，用于治療先前接受過抗HER2靶向療法的轉(zhuǎn)移性或局部晚期HER2陽性乳腺癌患者。

       如果獲得批準(zhǔn)，margetuximab將為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者群體提供一種替代治療方案，盡管該藥可能面臨來自最近批準(zhǔn)的2款乳腺癌藥物的激烈競爭，包括阿斯利康/第一三共的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu（trastuzumab deruxtecan）和西雅圖遺傳學(xué)公司（已更名為Seagen）的靶向藥物Tukysa（tucatinib）。

       margetuximab BLA得到了關(guān)鍵III期SOPHIA研究結(jié)果的支持。該研究得到了主要終點(diǎn)：與曲妥珠單抗（一種HER2靶向單抗）+化療相比，margetuximab+化療顯著延長了無進(jìn)展生存期（中位PFS：5.8個(gè)月 vs 4.9個(gè)月；HR=0.76），并且具有可比的安全性和耐受性。

       Biomedtracker分析師表示，雖然margetuximab在第二次中期分析中未能顯著改善總生存期（OS），但OS在意向治療人群中的趨勢是令人鼓舞的，尤其是在CD16A 158F等位基因人群中。先前發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，相對(duì)于曲妥珠單抗的PFS優(yōu)勢，將足以支持批準(zhǔn)margetuximab與化療聯(lián)合使用的BLA。

       4. lisocabtagene maraleucel

       （liso-cel）

       適應(yīng)癥：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）

       PDUFA日期：11月16日——首次審查

       liso-cel由百時(shí)美施貴寶（BMS）開發(fā)，可能在11月中旬獲得美國FDA批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)將以商品名Breyanzi上市銷售，該藥將與吉利德科學(xué)的Yescarta和諾華的Kymriah展開競爭。liso-cel是一種自體、CD19導(dǎo)向、嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，由純化的CD8+和CD4+T細(xì)胞以特定比例（1:1）組成。

       liso-cel是BMS于2019年通過740億美元收購新基獲得，目前正在美國、歐盟、日本接受監(jiān)管審查，用于三線或多線治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL。由于BMS向FDA提交了額外信息，這被認(rèn)為是對(duì)BLA的一項(xiàng)重大修改，因此其美國審查被推遲，新的PDUFA目標(biāo)行動(dòng)日期為11月16日。

       liso-cel不同于競爭對(duì)手產(chǎn)品的是：分別制備純化的CD4+和CD8+細(xì)胞，然后以相同的目標(biāo)劑量順序輸注。盡管這使生產(chǎn)復(fù)雜化，但被認(rèn)為可以減少產(chǎn)品的可變性并提高安全性，從而允許在門診部使用。

       liso-cel BLA，得到了TRANSCEND臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。該試驗(yàn)在269例復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（包括DLBCL）患者中開展，在療效可評(píng)估人群中，liso-cel治療的總緩解率（ORR）為73%、完全緩解率（CR）為53%。這些結(jié)果與Yescarta的ZUMA-1試驗(yàn)、Kymriah的JULIET試驗(yàn)的數(shù)據(jù)相比要好，后者的CR率分別為51%和32%。研究中，liso-cel治療的患者只有6例（2%）出現(xiàn)3/4級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），而Yescarta和Kymriah分別為13%和23%。

       5. Eysuvis

       適應(yīng)癥：干眼癥

       PDUFA日期：10月30日——第二次審查

       Eysuvis由Kala制藥公司開發(fā)，該藥是一種依碳氯替潑諾（loteprednol etabonate）眼用溶液，用于對(duì)干眼癥的癥狀和體征進(jìn)行短期治療，但在2019年8月收到了FDA的完整回應(yīng)函（CRL）。

       目前，Eysuvis被定位為干眼癥的短期治療而不是維持治療。由于諾華的Xiidra（lifitegrast）和艾爾建的Restasis（環(huán)孢霉素眼用乳劑）都被用作長期治療，這將使Eysuvis在這一競爭性適應(yīng)癥范圍內(nèi)具有獨(dú)特的差異化。

       CRL指出，需要額外臨床試驗(yàn)的療效數(shù)據(jù)來支持重新提交，這導(dǎo)致了3期試驗(yàn)，以補(bǔ)充先前完成的2期試驗(yàn)和前2個(gè)3期療效和安全性試驗(yàn)（STRIDE 1，STRIDE 2）。Kala在4月重新提交了申請和STRIDE 3試驗(yàn)數(shù)據(jù)，PDUFA目標(biāo)行動(dòng)日期為10月30日。這項(xiàng)研究滿足了2個(gè)主要癥狀終點(diǎn)，顯示在總體ITT人群和預(yù)先指定的ITT患者亞組中，眼部不適的嚴(yán)重程度都有顯著改善。

       6. Zokinvy

       適應(yīng)癥：早衰癥

       PDUFA日期：11月20日——首次審查

       Zokinvy由Eiger開發(fā)，目前正在接受FDA的優(yōu)先審查，用于治療早衰癥（Progeria，又稱：哈金森-吉爾福德早衰綜合征，HGPS）和早衰樣核纖層蛋白?。≒rogeroid Laminopathies）。

       如果獲得批準(zhǔn)，Zokinvy將成為全球第一個(gè)治療早衰癥的藥物。去年12月，Eiger啟動(dòng)Zokinvy NDA滾動(dòng)提交，并于今年3月完成。之前，Zokinvy已被FDA授予治療早衰癥和早衰樣核纖層蛋白病的孤兒藥資格（ODD）、突破性藥物資格（BTD）和罕見兒科疾病資格（RPDD）。

       來自ProLon1和ProLon2試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)表在2018年4月的《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）上，該試驗(yàn)評(píng)估了Zokinvy治療患者與同期未治療患者相比死亡率方面的影響。2項(xiàng)研究的綜合數(shù)據(jù)顯示，在隨訪2.2年后，服用Zokinvy治療將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了77%（HR=0.23；95%CI:0.06-0.90；p=0.04）。

       7. lumasiran

       適應(yīng)癥：高草酸尿癥

       PDUFA日期：12月3日——首次審查

       lumasiran由Alnylam開發(fā)，目前正在接受FDA的優(yōu)先審查。如果獲得批準(zhǔn)，該藥將成為第一款治療超罕見病原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）的療法，同時(shí)也將成為繼該公司藥物patisiran在2018年取得開創(chuàng)性成功之后，第三款獲得批準(zhǔn)的RNAi療法。

       PH1特征是肝 臟中草酸生成過多，導(dǎo)致在腎 臟積聚，腎功能逐漸下降，通常會(huì)發(fā)展為腎功能衰竭。lumasiran是一種靶向羥基酸氧化酶1（HAO1）的皮下注射RNAi藥物，HAO1編碼乙醇酸氧化酶（GO）。lumasiran通過沉默HAO1和消耗GO酶，抑制肝 臟中草酸（直接參與PH1病理生理學(xué)的代謝物）的產(chǎn)生并使其正?；?，從而潛在地阻止PH1疾病的進(jìn)展。

       lumasiran是第一種顯示出顯著減少尿草酸排泄量的療法。來自III期ILLUMINATE-A研究的結(jié)果表明，lumasiran治療使患者尿草酸水平較基線水平顯著降低了65%、與安慰劑相比顯著降低了54%。此外，lumasiran治療組，有52%的患者尿草酸水平在正常范圍內(nèi)，84%的患者接近正常水平，而安慰劑組患者均未達(dá)到正?；蚪咏Ｋ?。

       雖然由于試驗(yàn)太短而沒有觀察到臨床益處，但隨著隨訪時(shí)間的延長，草酸的大量減少有望對(duì)腎功能和疾病進(jìn)展產(chǎn)生有利影響。

       8. Danyelza

       適應(yīng)癥：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

       PDUFA日期：11月30日——首次審查

       Danyelza（naxitamab）由Y-mAbs Therapeutics利用其專有的MULIT TAG蛋白質(zhì)平臺(tái)開發(fā)，這是一種靶向GD2抗原的人源化3F8單克隆抗體。在去年11月，F(xiàn)DA受理了Danyelza治療復(fù)發(fā)/難治性高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的滾動(dòng)BLA申請。

       如果獲得批準(zhǔn)，Danyelza將成為自2009年羅氏Avastin（貝伐單抗）獲批以來，第一個(gè)治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新療法，并成為Y-mAbs的首個(gè)商業(yè)產(chǎn)品。在2018年，F(xiàn)DA授予了Danyelza突破性藥物資格，用于治療對(duì)初始治療無效或搶救治療反應(yīng)不足的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，這是對(duì)2017年授予的罕見兒科疾病資格的補(bǔ)充。

       Danyelza BLA基于2項(xiàng)關(guān)鍵2期研究201和12-230的結(jié)果。在12-230研究中，Danyelza在原發(fā)性難治性患者組中的總緩解率（ORR）為73%、在繼發(fā)性難治性患者組中的ORR為42%。在201研究中，Danyelza治療的24例患者中，ORR為79%、CR為71%。在14例有骨髓疾病的患者中，13例患者在治療后骨髓疾病被清除。

       Y-mAbs還有一款候選藥物omburtamab，在8月份提交了BLA，但剛剛收到FDA的拒絕受理通知書。該藥用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)/軟腦膜轉(zhuǎn)移的兒童患者。

       9. tanezumab

       適應(yīng)癥：骨關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎疼痛

       PDUFA日期：12月——首次審查

       tanezumab由輝瑞和禮來聯(lián)合開發(fā)，這是一款新型非阿 片類止痛藥，預(yù)計(jì)將在12月獲得FDA的審查結(jié)果。該藥報(bào)告的臨床數(shù)據(jù)好壞參半，使其上市之路充滿了不確定性。但在與FDA討論后，該機(jī)構(gòu)表示可以接受tanezumab低劑量（2.5mg劑量）的BLA，用于治療由中重度骨關(guān)節(jié)炎（OA）引起的慢性疼痛、接受過其他止痛藥但疼痛緩解不足的患者。

       tanezumab歸類為神經(jīng)生長因子（NGF）抑制劑，該藥是一種人源化IgG2單克隆抗體，可選擇性靶向結(jié)合并抑制NGF。通過選擇性抑制NGF，tanezumab可阻止由肌肉、皮膚或器官產(chǎn)生的疼痛信號(hào)到達(dá)脊髓和大腦。這種嶄新的外周作用機(jī)制不同于阿 片類藥物和其他鎮(zhèn)痛藥，包括非甾體類抗炎藥（NSAID）。

       tanezumab BLA包括了39項(xiàng)I-III期臨床研究的數(shù)據(jù)，在超過18000例患者中評(píng)估了tanezumab的安全性和有效性，其中包括3項(xiàng)評(píng)估tanezumab治療中重度OA患者的III期研究。

       長期以來，安全問題一直困擾著tanezumab的開發(fā)，并可能成為在該藥PDUFA目標(biāo)日期之前計(jì)劃召開的咨詢小組會(huì)議上討論的一個(gè)重要議題。與NSAID相比，tanezumab的不良關(guān)節(jié)安全事件發(fā)生率更高，但也許更重要的是，與對(duì)照組相比，tanezumab組快速進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率也被發(fā)現(xiàn)顯著升高。

       10. vibegron

       適應(yīng)癥：膀胱過度活動(dòng)（OAB）

       PDUFA日期：12月25日——首次審查

       vibegron由Urovant Sciences開發(fā)，該公司在2019年12月向FDA提交了每日一次75mg劑量vibegron的NDA，這得到了III期EMPOWUR研究療效和安全性數(shù)據(jù)的支持。Biomedtracker分析師表示，鑒于該產(chǎn)品的長期療效和安全性方面的積極數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)PDUFA會(huì)有積極的評(píng)估結(jié)果。

       vibegron最初由默沙東開發(fā)，這是一種每日口服一次、小分子、選擇性β-3腎上腺素能受體激動(dòng)劑，用于治療膀胱過度活動(dòng)（包括急迫性尿失禁、尿急和尿頻）的患者。β-3腎上腺素能受體是膀胱周圍平滑肌上最常見的亞型，其選擇性激活可使膀胱容量增加，減輕OAB癥狀。

       2017年，Urovant獲得了vibegron在除日本和一些亞洲地區(qū)以外的全球權(quán)利。在默沙東、Kyorin制藥公司、Kissei制藥公司達(dá)成協(xié)議后，該產(chǎn)品于2018年在日本上市，品牌名為Beova。在美國市場，vibegron上市后的主要競爭對(duì)手將是安斯泰來的β-3腎上腺素能受體激動(dòng)劑Myrbetriq（mirabegron），該產(chǎn)品自2012年起在美國上市。

       11. ALKS 3831

       適應(yīng)癥：**分裂癥和I型雙相情感障礙

       PDUFA日期：11月15日——首次審查

       ALKS3831由Alkermes開發(fā)，是由新分子實(shí)體samidorphan（新型選擇性μ-阿 片受體拮抗劑）和已上市抗**病藥物奧氮平（olanzapine）制成的一種雙層片劑。目前正在等待FDA的審查結(jié)果。

       體重增加和臨床相關(guān)的代謝問題是非典型抗**分裂藥物常見的副作用。奧氮平是一種有效的抗**病藥物，但臨床使用受限于其高發(fā)的體重增加。ALKD3831旨在提供奧氮平的強(qiáng)力抗**病療效的同時(shí)，降低對(duì)體重和新陳代謝的副作用，從而提高治療的安全性。

       ALKS3831 NDA得到了27項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)支持，其中18項(xiàng)研究評(píng)估了ALKS3831、9項(xiàng)評(píng)估了samidorphan單藥治療。在整個(gè)臨床開發(fā)項(xiàng)目中，ALKS3831顯示了抗**病療效、安全性和耐受性，包括減輕奧氮平相關(guān)的體重增加。

       然而，由于samidorphan是一種阿 片受體拮抗劑，ALKS3831最早要到2021年第一季度才會(huì)上市，因?yàn)樵撍幮枰绹兌臼穑―EA）收錄管制。另外，這款?yuàn)W氮平/samidorphan組合在減輕體重增加方面的優(yōu)越性，是否足以推動(dòng)一款新品牌產(chǎn)品在充滿仿制藥的適應(yīng)癥中的市場滲透，仍有待觀察。

       文章參考來源：

       Sanofi, Pfizer & Bristol Drugs Among the 12 Approvals to Look Out for in Q4