10月15日，天境生物宣布，將于2020年11月9日至14日舉行的第35屆癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)（SITC 2020）線上大會(huì)期間以海報(bào)形式公布其CD47單克隆抗體lemzoparlimab（也稱為TJC4）用于治療復(fù)發(fā)或難治性惡性腫瘤的美國(guó)1期劑量爬坡試驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括藥物臨床安全性數(shù)據(jù)、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)以及初步的藥效數(shù)據(jù)等。自9月起，天境生物這家公司頻頻出現(xiàn)在聚光燈下，主要的原因在于其重點(diǎn)布局的藥物——CD47單抗TJC4。

       若論2019年最炙手可熱的靶點(diǎn)，PD-(L)1當(dāng)之無愧。在O藥、K藥先后于國(guó)內(nèi)上市后，國(guó)內(nèi)君實(shí)、信達(dá)、恒瑞、百濟(jì)你追我趕，好不熱鬧。但是隨著企業(yè)如潮水般涌入，這一賽道的研發(fā)趨于擁擠，有分析師形容當(dāng)下研發(fā)呈現(xiàn)出“替尼爆炸，PD-1泛濫”的態(tài)勢(shì)。對(duì)于制藥企業(yè)而言，高昂的研發(fā)回報(bào)取決于新靶點(diǎn)的開發(fā)和長(zhǎng)期獨(dú)占的新適應(yīng)癥。因此，醫(yī)藥企業(yè)的目光逐漸從熱門賽道移開，而從MNC吉利德和艾伯維的動(dòng)作中，CD47開始進(jìn)入大家的視線。目前，在CD47這一賽道，全球尚無產(chǎn)品上市，走在前列的國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)包括恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、宜明昂科、天境生物、杭州翰思生物等。

       MNC與CD47

       2020年3月2日，靠“瑞德西韋”大紅大紫的吉利德科學(xué)（Gilead Science）斥資49億美元收購(gòu)生物技術(shù)公司Forty Seven（這家公司名字特別有意思，47意味著僅專注于CD47抗體研發(fā)），該交易總價(jià)是Forty Seven公司市值的兩倍。后者于2015年成立，近年來專注于CD47信號(hào)通路的研究，以期開發(fā)癌癥治療的創(chuàng)新療法。

       2020年9月4日，艾伯維與天境生物在創(chuàng)新CD47單抗TJC4的開發(fā)和商業(yè)化方面建立全球戰(zhàn)略合作關(guān)系。天境生物通過License out將獲得19.4億美元的分期里程碑付款，以及未來全球銷售額中高達(dá)兩位數(shù)的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。CEO申華瓊博士在CHS2020峰會(huì)上指出：“天境生物的CD47單抗TJC4與其他已知的CD47抗體不同，擁有獨(dú)特的結(jié)合表位，可最小程度與紅細(xì)胞結(jié)合，而不產(chǎn)生凝聚作用，同時(shí)具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性”。

       CD47抗體開啟了調(diào)動(dòng)巨噬細(xì)胞進(jìn)行腫瘤免疫治療的大門。隨著MNC的入局，CD47愈發(fā)受到關(guān)注。CD47是正常細(xì)胞都表達(dá)的一種蛋白（包括紅細(xì)胞），通過與體內(nèi)免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）表面的SIRP-α結(jié)合抑制巨噬細(xì)胞的吞噬活性，發(fā)揮“別吃我”（don’t-eat-me）的作用。當(dāng)細(xì)胞老化或病變時(shí)，細(xì)胞表面的CD47會(huì)逐漸喪失，巨噬細(xì)胞則可以“飽餐一頓”。但是，2009年，斯坦福大學(xué)的教授發(fā)現(xiàn)，幾乎每種類型的癌細(xì)胞也都存在大量的CD47蛋白，以幫助癌細(xì)胞逃脫巨噬細(xì)胞的吞噬。因此，抑制癌細(xì)胞CD47的表達(dá)成為腫瘤治療的路徑之一，CD47抗體通過阻斷癌細(xì)胞表面CD47的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞的吞噬作用。上文所提及的Forty Seven與天境生物，均在研發(fā)阻斷CD47信號(hào)的單克隆抗體，其中，F(xiàn)orty Seven的Magrolimab處于1b期，天境生物的TJC4目前在美國(guó)開展I期臨床，在國(guó)內(nèi)已獲批IND。

       CD47抗體藥物的局限

       然而，CD47抗體藥物并非完美。2017年，Arch Oncology終止了其CD47單抗Ti-061在歐洲的實(shí)體瘤臨床。無獨(dú)有偶，2018年，新基終止了其CD47單抗CC-90002治療急性髓性白血病的臨床試驗(yàn)。

       這必須從單抗藥物的抗原結(jié)合片段（FAB，F(xiàn)ragment Antigen Binding）和可結(jié)晶段（FC，F(xiàn)ragment Crystallizable）說起。抗體FAB區(qū)域識(shí)別侵染源抗原后，F(xiàn)C區(qū)域可以與免疫細(xì)胞上的FC受體結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)免疫細(xì)胞的應(yīng)答功能，如吞噬及細(xì)胞毒殺等，對(duì)侵染源進(jìn)行破壞清除。

       CD47抗體藥物會(huì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞“誤殺”紅細(xì)胞。在理想的情況下，CD47抗體的FC片段與巨噬細(xì)胞表面的SIRP-α結(jié)合，F(xiàn)AB片段則與癌細(xì)胞的CD47結(jié)合，阻斷“別吃我”信號(hào)，進(jìn)而讓巨噬細(xì)胞吞噬癌細(xì)胞。但是，由于紅細(xì)胞也表達(dá)CD47，如果CD47單抗與紅細(xì)胞結(jié)合，有可能通過兩種機(jī)制破壞紅細(xì)胞：一是抗體與紅細(xì)胞的偶聯(lián)引起紅細(xì)胞凝集，引發(fā)紅細(xì)胞的裂解；二是抗體與紅細(xì)胞結(jié)合后，激活巨噬細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞，引發(fā)貧血或血小板減少癥等**反應(yīng)。

       破局之路

       在理解CD47抗體藥物引發(fā)的**反應(yīng)后，科學(xué)家從CD47抗體的作用機(jī)理著手研究，CD47抗體的核心作用機(jī)理包括：一是阻斷CD47/SIRP-α“別吃我”信號(hào)，二是發(fā)揮單克隆抗體的抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**作用（ADCC，Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞**作用（CDC，Complement Dependent Cytotoxicity）。ADCC是指抗體介導(dǎo)免疫細(xì)胞直接殺傷癌細(xì)胞的作用，CDC是指抗體與抗原表位結(jié)合，形成的攻膜復(fù)合物裂解靶細(xì)胞的作用過程。

       在這兩種機(jī)制中，由于ADCC與CDC的作用過強(qiáng)，導(dǎo)致CD47抗體過量引導(dǎo)免疫細(xì)胞殺滅紅細(xì)胞，因此在設(shè)計(jì)中要降低ADCC與CDC的作用。但若僅依賴CD47/ SIRP-α本身的生理學(xué)功能，則不足以激活顯著的抗腫瘤應(yīng)答。

       針對(duì)這兩種思路，不同的企業(yè)開始采用不同的改進(jìn)策略。

       第一種思路是降低ADCC與CDC的強(qiáng)度，以降低CD47抗體對(duì)紅細(xì)胞的殺傷力。在這一思路下，企業(yè)開發(fā)IgG4抗體代替引發(fā)強(qiáng)烈ADCC和CDC效應(yīng)的IgG1型抗體，以療效換取安全性。Trillium公司的TTI-622便是一款I(lǐng)gG4抗體，在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該藥物會(huì)向巨噬細(xì)胞傳遞更適度的吞噬信號(hào)，在體外試驗(yàn)中，TTI-622展現(xiàn)出不與人體紅細(xì)胞明顯結(jié)合的特性。在抗體類藥物亞類IgG的選擇上，宜明昂科創(chuàng)始人田文志認(rèn)為：“針對(duì)免疫細(xì)胞的靶點(diǎn)，多選擇IgG4（如O藥、K藥）；針對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)，多選擇IgG1（如EGFR、Her2等靶點(diǎn)）。由于CD47在腫瘤細(xì)胞表達(dá)，按道理應(yīng)選擇IgG1，但由于紅細(xì)胞也表達(dá)CD47，為了避免抗體與紅細(xì)胞結(jié)合，則不應(yīng)選擇IgG1，否則會(huì)引起嚴(yán)重的血液**。”

       第二種思路是由于并非所有的抗體均會(huì)引起紅細(xì)胞的凝集，可篩選出不引起紅細(xì)胞凝集的抗體。但這一思路存在局限性，盡管CD47抗體對(duì)紅細(xì)胞的介導(dǎo)殺傷能力變低了，但是對(duì)血小板的殺傷能力依舊存在。

       第三種思路是采用沒有生物學(xué)活性的Fc端，徹底摒棄ADCC和CDC效用，僅依賴CD47/ SIRP-α本身的生理學(xué)功能。但由于僅依賴CD47和SIRP-α本身的生理學(xué)功能不足以激活抗腫瘤應(yīng)答，其臨床療效會(huì)大打折扣，因此這一思路往往需要聯(lián)用其它藥物，如與CD20或PD-(L)1聯(lián)用以增強(qiáng)抗腫瘤效果。國(guó)內(nèi)宜明昂科的IMM0306便是一款同時(shí)靶向CD47和CD20的雙特異性抗體，在解除“別吃我”信號(hào)發(fā)揮腫瘤免疫治療的同時(shí)降低CD47靶點(diǎn)的**，兼顧有效性和安全性。而信達(dá)生物的IBI-322同樣是一款雙特異性抗體，同時(shí)靶向CD47和PD-L1。由于IBI-322分子優(yōu)先分布于PD-L1陽性腫瘤細(xì)胞，降低了CD47抗體的潛在副作用。