近日，陸道培分子醫(yī)學團隊在國際學術期刊British Journal of Haematology發(fā)表了題為Dynamic evolution of ponatinib resistant mutations in BCR-ABL1 positive leukaemias revealed by next-generation sequencing（用新一代測序技術揭示BCR-ABL1陽性白血病普納替尼耐藥突變的動態(tài)演化）的學術論文。
這是分子醫(yī)學團隊在血液腫瘤靶向治療和藥物基因組學方面的又一新研究成果。
最成功的靶向治療
對于血液腫瘤中最常見的融合基因BCR-ABL1的研究創(chuàng)造了多項第一：第一個被發(fā)現的腫瘤相關的染色體異常；第一個被鑒定的腫瘤相關的融合基因；第一個人工設計并成功應用的小分子靶向治療藥物-伊馬替尼。
用伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性粒細胞白血?。–ML）和BCR-ABL1陽性的急性白血病是當前最成功的靶向治療之一。長期使用第一代TKI伊馬替尼治療的CML患者的10年生存率已達92%，接近總體人群的生存率。第一代和第二代TKI類藥物的應用不僅極大改善了CML的治療，還越來越多幫助BCR-ABL1陽性的急性白血病患者得到更好的療效。
腫瘤的不死之心
但是TKIs靶向治療尚未獲得完全的勝利，腫瘤細胞仍會利用各種可能的機會逃避藥物的作用，即耐藥，惡性程度更高。
雖然目前已經有多種第一代和第二代TKIs可以應用，如達沙替尼、尼洛替尼等。但隨著長期服藥的CML患者的增多，基因突變導致的TKIs耐藥已成為越來越重要的問題。由于腫瘤性質不同，BCR-ABL1陽性的急性白血病更易發(fā)生耐藥突變。
了解耐藥突變的發(fā)生規(guī)律有助于合理選擇用藥，減少甚至逆轉突變耐藥的發(fā)生，以盡可能獲得理想的療效。
魔高一尺；道高一丈
為了克服和減少一代TKI伊馬替尼耐藥突變的問題。研究者相繼開發(fā)了多種二代和第三代TKI類藥物。通過優(yōu)化的設計策略、更少的結合位點需求、更強的結合力，以減少耐藥突變的發(fā)生概率。并且不同的TKI類藥物耐藥突變譜有所差異，為發(fā)生了突變耐藥的患者帶來新的希望。
已有的研究顯示，對于序貫接受多種TKIs治療的患者，耐藥突變的克隆演化更加復雜。其中T315I突變對所有的第一、二代TKIs均耐藥，因而被稱為腫瘤的看門人（gatekeeper）突變。由于具有更優(yōu)化的設計策略，普納替尼對包括T315I突變在內的幾乎所有BCR-ABL激酶區(qū)突變都有效，也成了T315I突變患者靶向治療的最后希望。
但不幸的是，隨著應用的增加，普納替尼耐藥的現象也時有發(fā)生。
陸道培醫(yī)學團隊的持續(xù)探索
陸道培醫(yī)學團隊在BCR-ABL1耐藥突變規(guī)律方面持續(xù)研究，是國際上較早進行相關研究的團隊。早在2010年我們就在美國血液學會年會（ASH）上報告了格列衛(wèi)耐藥突變的克隆演變規(guī)律（DOI:10.1182/blood.V116.21.597.597）。迄今，本團隊的相關研究成果已于國內外學術期刊發(fā)表論文11篇，在國際學術會議做學術報告4人次。
檢測方法的持續(xù)改進
既往檢測BCR-ABL1耐藥突變大多使用第一代的Sanger基因測序法，由于方法學限制難以區(qū)分多克隆突變和復合突變。沒有好的分析工具，就難以揭示復雜的耐藥突變規(guī)律。
為克服此難題，陸道培分子醫(yī)學團隊基于十多年的TKIs耐藥突變研究經驗，結合基因測序技術的進展，設計了新一代高通量基因測序的檢測方案。新的方法可以不僅可以直接鑒定多克隆突變和復合突變，還具有可以定量分析克隆演變、檢測靈敏度高等優(yōu)點。此項檢測技術已遞交發(fā)明專利申請。
揭秘終極耐藥的發(fā)生規(guī)律
本次陸道培分子醫(yī)學團隊發(fā)表的研究發(fā)現：普納替尼耐藥突變多為包括了T315位點在內的、序貫發(fā)生的、多個位點的復合突變；普納替尼耐藥突變的患者均經歷了活躍并且復雜的耐藥突變動態(tài)演變和積累的過程。這進一步強調了監(jiān)測克隆突變動態(tài)演化的重要性。
耐藥突變的克隆演變和復合突變已經成為序貫TKIs治療時出現的嚴峻問題，需要我們對各種TKI耐藥突變譜進行深入研究以優(yōu)化治療方案。而檢測技術的改進為醫(yī)學研究和應用都提供了有力的工具。
如何減少TKI耐藥突變和復發(fā)
靶向治療后殘存的腫瘤細胞猶如火種，是腫瘤細胞伺機發(fā)生耐藥復發(fā)的根源。殘存的腫瘤細胞越多，耐藥突變和復發(fā)越容易發(fā)生。我們強烈建議使用TKIs治療CML等BCR-ABL1陽性的血液腫瘤時，BCR-ABL1降低的速度越快、越徹底越好。
1. 定期監(jiān)測BCR-ABL1定量。檢測靈敏度有保證（達到MMR 4.5或5.0）的方法報告的陰性才是真陰性。
我們聽說有患者擔心在別處檢測報告為BCR-ABL1陰性，害怕到我們這里來檢測到較低的陽性值，因此不來檢測。這種想法屬于鴕鳥把頭埋在沙子里的行為。檢測靈敏度有保障的真陰性才是真的好結果。在BCR-ABL1有持續(xù)的低量殘留時，仍會增加復發(fā)風險，應考慮積極調整用藥。
2. 監(jiān)測藥物濃度，找到適合自己的最佳的個體化藥物劑量。
個體化用藥是精準醫(yī)療的重要組成部分，最佳適用的藥物劑量因人而異。但限于檢查方法和知識普及等因素，個體化用藥劑量的調整在臨床幾乎完全被忽略。
多項研究已顯示，伊馬替尼400mg/天用藥時，高達2/3的CML患者的血藥濃度達不到理想水平。這部分患者雖然短期內病情得到感覺起來理想的控制，但更容易BCR-ABL1降低較慢、容易有腫瘤細胞殘留，因而累積發(fā)生突變耐藥和復發(fā)的風險增加。這部分患者實際上應該增加用藥劑量，才能更好地控制腫瘤，減低復發(fā)概率。
還有少部分患者使用標準劑量伊馬替尼時，容易有嚴重的毒副作用。這部分患者有可能是因為藥物代謝相關的基因多態(tài)性等原因，容易蓄積過高的血漿藥物濃度，從而產生毒副作用。這部分患者檢測到超高的藥物濃度后，可以考慮減量用藥，在保證藥物抗腫瘤作用的同時，有效減低或避免毒副作用。
陸道培醫(yī)院臨床藥理室已開展質譜法伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼、普納替尼和氟馬替尼藥物濃度監(jiān)測項目，為TKI類藥物的個體化用藥提供精準的檢測依據。
3. 定期監(jiān)測耐藥突變。
尤其在BCR-ABL1定量陰性轉陽性或出現波動轉高時，推薦應用高通量基因測序方法監(jiān)測是否存在耐藥突變。需要時根據突變類型、突變位點和突變比例調整用藥，以期控制突變克隆的增長。
4. 了解自己的遺傳藥物基因組指標（個體化用藥指紋圖）
人類基因組上有一些基因多態(tài)性與TKI類藥物的代謝、作用途徑等相關，影響藥物等代謝和作用過程。需要時，可考慮通過“個體化用藥指紋圖”檢測，了解自己的遺傳藥物基因組的多態(tài)性情況，并在臨床醫(yī)師和藥師的建議下制定更適合自己的用藥方案。
5. 根據醫(yī)師建議，定期做細胞遺傳學檢查。病情發(fā)生變化時，及時做急變相關的其他分子生物學檢查等。
本次發(fā)表的論文第一作者是河北燕達陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學室陳佳琦博士：
吉林大學藥理學博士；助理研究員；臨床藥師，2017年加入陸道培分子醫(yī)學團隊，從事藥物基因組檢測、報告解讀和個體化用藥指導咨詢工作。致力于血液系統(tǒng)疾病的個體化用藥和藥物基因組學的研究。
多次于美國血液學年會（ASH）、美國人類遺傳學大會(ASHG)、日本血液學會年會（JSH）、韓國腫瘤學會年會（KCA）、國際實驗室血液學協會年會（ISLH）、陸道培血液病高峰論壇、血液病理高峰論壇等國際國內會議進行學術報告和交流。
中國中西醫(yī)結合學會醫(yī)學檢驗專業(yè)委員會分子診斷專家委員會委員，中國中西醫(yī)結合學會醫(yī)學檢驗專業(yè)委員會血液系統(tǒng)疾病實驗診斷專家委員會委員，中華藥理學會會員，中華藥學會會員，中國抗癌協會會員。
本次發(fā)表的論文通訊作者是北京陸道培血液病研究院副院長、陸道培醫(yī)院病理和檢驗醫(yī)學科主任劉紅星。
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