調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的多條信號(hào)通路對于個(gè)體正常發(fā)育和自身穩(wěn)態(tài)是不可或缺的。Wnt信號(hào)通路在干細(xì)胞維持、胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。
1 研究布局
研究顯示，在許多癌癥中，特別是在結(jié)腸惡性腫瘤中，我們觀察到了抑癌RNF43的頻繁突變。ENF泛素連接酶RNF43通過誘導(dǎo)Wnt受體卷曲的降解來負(fù)調(diào)控Wnt信號(hào)的傳導(dǎo)。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)RNF43活性需要在保守的絲氨酸三聯(lián)體上進(jìn)行磷酸化。RNF43的這種磷酸調(diào)節(jié)是斑馬魚發(fā)育和小鼠腸道類器官的生長所必需的。RNF43是一種E3泛素連接酶，可以通過誘導(dǎo)Frizzled（卷曲蛋白，Wnt信號(hào)通路受體蛋白）的降解來負(fù)調(diào)控Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。通過取消RNF43在Wnt信號(hào)傳導(dǎo)中的抑制功能，同時(shí)維持其在p53信號(hào)傳導(dǎo)中的抑制功能來抑制腫瘤的發(fā)生。
我們發(fā)現(xiàn)RNF43氨基酸442-478接近已知的Dvl結(jié)合區(qū)域，對RNF43調(diào)節(jié)很重要。我們將注意力轉(zhuǎn)向兩個(gè)富含絲氨酸的區(qū)域（SRR-1:aa442-449，SRR-2:aa466-478），它們與β-catenin中相似的一個(gè)區(qū)域。RNF43中的SRR-2與其同系物ZNRF3表現(xiàn)出部分守恒，而SRR-1則沒有。用RNF43結(jié)構(gòu)體在這些區(qū)域中包含缺失和點(diǎn)突變的STF-Luc分析表明，SRR-2-2（包含一個(gè)絲氨酸三聯(lián)體；S474、S475、S476）中有三個(gè)連續(xù)的絲氨酸殘基，它們在其他物種的ZNRF3和RNF43中結(jié)構(gòu)和功能上都是保守的，對于RNF43介導(dǎo)的Wnt信號(hào)抑制是必不可少的。
2 進(jìn)展情況
基于這些事實(shí)，我們假設(shè)這些絲氨酸是由磷酸化調(diào)節(jié)的。為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，我們用天冬氨酸（3SD）或谷氨酸（3SE）殘基以模擬絲氨酸的磷酸化形式取代三種絲氨酸。我們發(fā)現(xiàn)，擬磷酸化RNF43突變體對Fzd和Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)保持負(fù)調(diào)控。相反，用丙氨酸（3SA）或蘇氨酸（3ST）代替RNF43中的這些絲氨酸來防止磷酸化。但其與野生型（WT）RNF43相比，F(xiàn)zd調(diào)節(jié)和Wnt信號(hào)傳導(dǎo)受損，盡管其表達(dá)水平與WT RNF43相似，但是RNF43（3SA）磷酸化突變體沒有自主激活Wnt信號(hào)，而是以Wnt配體依賴的方式促進(jìn)信號(hào)活性。這些結(jié)果表明絲氨酸三聯(lián)體的磷酸化是RNF43功能所必需的。
根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，RNF43癌癥相關(guān)突變會(huì)導(dǎo)致該蛋白處于非磷酸化狀態(tài)，而非磷酸化RNF43能與活性Ras協(xié)同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。該作用主要通過解除RNF43對Wnt信號(hào)通路的抑制作用，同時(shí)維持其對p53信號(hào)通路的抑制作用來實(shí)現(xiàn)的。在結(jié)腸癌中，RNF43與KRAS同時(shí)突變可通過介導(dǎo)Wnt-Ras-p53通路來抑制腫瘤的發(fā)生。絲氨酸三聯(lián)體的模擬磷酸化能夠恢復(fù)致癌RNF43突變體的腫瘤活性。
3 結(jié)論
絲氨酸三基團(tuán)的磷酸模的擬替代恢復(fù)了細(xì)胞外致癌突變體的腫瘤抑制活性。因此，利用靶向RNF43的磷磷酸調(diào)節(jié)可能是具有RNF43突變型腫瘤的一個(gè)潛在治療策略。
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