周末，諾華在2020年ESMO網(wǎng)絡(luò)大會(huì)上分享了spartalizumab（PDR001）+Tafinlar（dabrafenib）+Mekinist（trametinib）的組合療法的3期臨床試驗(yàn)COMBI-i的結(jié)果，試驗(yàn)主要將該三聯(lián)療法用于治療未經(jīng)治療的不能切除（IIIC期）或轉(zhuǎn)移性（IV期）BRAF V600突變陽(yáng)性皮膚黑色素瘤患者，結(jié)果顯示，研究未達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）主要終點(diǎn)。該三聯(lián)療法與此前Tafinlar和Mekinist雙藥組合的臨床評(píng)估結(jié)果相似，但這一次的療效差異沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
研究人員此前在觀察到spartalizumab可以補(bǔ)充Tafinlar和Mekinist等靶向治療效果的證據(jù)后，啟動(dòng)了在500例晚期黑色素瘤患者中使用這三種藥物方案作為一線(xiàn)治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)COMBI-i，對(duì)照組為T(mén)afinlar和Mekinist雙藥聯(lián)合療法。研究人員認(rèn)為，該三聯(lián)療法可以破壞MAP激酶信號(hào)通路，導(dǎo)致癌細(xì)胞收縮和上調(diào)抗原。從理論上講，這一效果可以提高spartalizumab等藥物的療效，而spartalizumab的主要作用是協(xié)調(diào)對(duì)癌細(xì)胞的免疫攻擊。
Spartalizumab是一種針對(duì)免疫調(diào)節(jié)陰性的人細(xì)胞表面受體程序性死亡-1（PD-1，PCD-1）的人源化單克隆抗體，具有免疫檢查點(diǎn)抑制和抗腫瘤活性。給藥后，spartalizumab與活化T細(xì)胞上表達(dá)的PD-1結(jié)合，并阻斷與其配體，即程序性細(xì)胞死亡1配體1（PD-L1，PD-1L1）和PD-1配體2（PD-L2，PD-1L2）的相互作用。配體結(jié)合的抑制阻止了PD-1介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞活化和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答對(duì)腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)。PD-1是免疫球蛋白（Ig）超家族的跨膜蛋白和抑制性受體，對(duì)T細(xì)胞的活化具有負(fù)調(diào)控作用。
此前，諾華與默沙東合作為以上假設(shè)尋找證據(jù)，而默沙東提供了一項(xiàng)2期臨床研究所需的檢查點(diǎn)抑制劑Keytruda。這項(xiàng)研究幫助諾華確認(rèn)了黑色素瘤可以作為spartalizumab的臨床治療領(lǐng)域，但該藥物在3期試驗(yàn)中仍然失敗了。
諾華在本次ESMO大會(huì)上給出的具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下：
三聯(lián)療法在多個(gè)指標(biāo)上的數(shù)值上優(yōu)于Tafinlar和Mekinist的雙藥靶向療法，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有意義。結(jié)果顯示，PFS危險(xiǎn)比為0.82，單側(cè)p值為0.042。而試驗(yàn)設(shè)計(jì)所需的統(tǒng)計(jì)顯著性意味著p值低于0.025。
由于Tafinlar和Mekinist在縮小腫瘤方面的有效性，三藥和雙藥兩個(gè)試驗(yàn)臂的曲線(xiàn)在前6個(gè)月相似，但之后出現(xiàn)了分歧。三藥聯(lián)合治療組患者一年的PFS為58.4%，而雙藥組為50.1%。兩年后，三藥和雙藥組的PFS分別為43.7%和36.1%。三藥組的平均PFS也在數(shù)值上超過(guò)了雙藥組，為16.2個(gè)月，而雙藥組為12.0個(gè)月。
Spartalizumab、Tafinlar和Mekinist在其他指標(biāo)上的數(shù)值表現(xiàn)也更好。更多的患者在接受三藥聯(lián)合治療兩年后存活，對(duì)三種藥物聯(lián)合治療的反應(yīng)更持久。但有一個(gè)問(wèn)題是，對(duì)Tafinlar和Mekinist的反應(yīng)的持久性也比預(yù)期的要長(zhǎng)，與其他研究中歷史上12個(gè)月的時(shí)間相比，此次研究顯示了20.7個(gè)月反應(yīng)期。
盡管失敗，諾華仍表示將繼續(xù)“押注”spartalizumab。該公司目前正在研究這些數(shù)據(jù)，以了解試驗(yàn)失敗的原因，并為其他開(kāi)發(fā)項(xiàng)目收集經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。具體工作包括亞組分析，得出了關(guān)于試驗(yàn)失敗原因的假設(shè)，其中一項(xiàng)分析將著眼于具有某些預(yù)后因素的患者。
諾華對(duì)PD-L1高表達(dá)或高腫瘤突變負(fù)荷患者的分析支持了這一假設(shè)。在這些患者中，spartalizumab似乎能帶來(lái)益處。諾華腫瘤全球項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Jeff Legos表示，在沒(méi)有安全隱患的情況下，諾華正在“許多其他跡象”的支持下推動(dòng)spartalizumab的開(kāi)發(fā)。
此次這項(xiàng)黑色素瘤試驗(yàn)的失敗推遲了這款檢查點(diǎn)抑制劑的批準(zhǔn)速度，但是諾華對(duì)spartalizumab進(jìn)行了大約30種組合的評(píng)估，還有更多的機(jī)會(huì)獲得關(guān)于該藥物的積極關(guān)鍵數(shù)據(jù)。
參考來(lái)源：
1. NIH官網(wǎng)
2. ESMO: Novartis posts data from failed spartalizumab phase 3, reaffirms commitment to PD-1 combos
3. Novartis provides update on Phase III study evaluating investigational spartalizumab (PDR001) in combination with Tafinlar? + Mekinist? in advanced melanoma
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