9月8日，默沙東在歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）2020國(guó)際虛擬大會(huì)上宣布，口服選擇性P2X3受體拮抗劑gefapixant（MK-7264）用于治療難治性或不明原因慢性咳嗽成人患者的兩項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)（COUGH-1和COUGH-2）的結(jié)果：每日兩次口服45 mg gefapixant的患者24小時(shí)咳嗽頻率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。
COUGH-1研究顯示，在治療在12周時(shí)，與安慰劑相比，接受gefapixant治療患者的24小時(shí)咳嗽頻率減少18.45%（95%CI [-32.92，-0.86；p=0.041]）。而COUGH-2研究顯示，在治療在24周時(shí)，與安慰劑相比，接受gefapixant治療患者的24小時(shí)咳嗽頻率減少14.64%（95%CI [-26.07，-1.43；p=0.031]）。但在兩項(xiàng)研究中，每日兩次口服15mg gefapixant治療組均未達(dá)到主要療效終點(diǎn)，COUGH-1中其表現(xiàn)比安慰劑還差。（見(jiàn)下表）
COUGH-1和COUGH-2是兩項(xiàng)國(guó)際性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床研究，旨在評(píng)估gefapixant降低成人頑固性或原因不明慢性咳嗽患者咳嗽頻率的有效性和安全性。同時(shí)，這是首次對(duì)難治性慢性咳嗽患者進(jìn)行的3期試驗(yàn)。默沙東表示，據(jù)估計(jì)全球有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽，其中一部分為難治或無(wú)法解釋的慢性咳嗽，難治性慢性咳嗽患者盡管接受了適當(dāng)?shù)闹委?，但癥狀仍然持續(xù)存在。這些患者要么對(duì)基礎(chǔ)疾病（如哮喘或胃食管反流）的治療方案沒(méi)有反應(yīng)，即所謂的難治性慢性咳嗽（RCC）；要么經(jīng)過(guò)徹底的評(píng)估仍沒(méi)有可識(shí)別的潛在癥狀，被稱(chēng)為不明原因慢性咳嗽（UCC）。目前還沒(méi)有獲得批準(zhǔn)的RCC或UCC治療方法。
這兩項(xiàng)研究共入組2044例受試者[COUGH-1（n=730）和COUGH-2（n=1314）]，其中75%為女性，平均年齡58歲，平均咳嗽持續(xù)時(shí)間11年。患者被隨機(jī)分為三組：一日兩次45 mg gefapixant、一日兩次15 mg gefapixant治療或安慰劑。主要終點(diǎn)分別為第12周和第24周的24小時(shí)咳嗽頻率，使用24小時(shí)動(dòng)態(tài)數(shù)字音頻記錄設(shè)備對(duì)每小時(shí)咳嗽次數(shù)進(jìn)行測(cè)量。次要終點(diǎn)包括每小時(shí)清醒咳嗽次數(shù)和萊斯特咳嗽問(wèn)卷（LCQ）總分比基線(xiàn)增加1.3分以上的受試者百分比。COUGH-1研究為12周的治療期和40周的延長(zhǎng)期，而COUGH-2為24周的治療期和28周的延長(zhǎng)期。主要安全性結(jié)果包括在治療和隨訪(fǎng)期間發(fā)生一次以上不良事件（AE）的患者百分比，以及因不良事件而中止治療的患者百分比。
數(shù)據(jù)顯示，在兩項(xiàng)研究中，每日兩次接受45 mg gefapixant治療可顯著降低難治性或原因不明的慢性咳嗽患者的24小時(shí)客觀(guān)咳嗽頻率。平均而言，與基線(xiàn)相比，在COUGH-1研究中每日兩次接受45 mg gefapixant患者的咳嗽頻率減少了62%，而在COUGH-2研究中，患者咳嗽頻率減少了63%。
次要終點(diǎn)方面，在COUGH-2研究中，每日兩次接受45 mg gefapixant治療患者的清醒咳嗽頻率達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（相對(duì)減少15.79%，95%CI[-27.27，-2.50；p=0.022]）；且與安慰劑組相比，在咳嗽相關(guān)的生活質(zhì)量方面有顯著改善，比值比（OR）為1.41（p=0.042）。在COUGH-1研究中有顯著性趨勢(shì)（相對(duì)減少17.68%，95%CI[-32.57，0.50）；p=0.056]）。在45mg gefapixant治療組，通過(guò)LCQ測(cè)量，77.1%的患者在與咳嗽相關(guān)的生活質(zhì)量方面有了臨床上重要的改善。
此外，gefapixant的安全性和耐受性與先前的研究報(bào)告一致。45mg劑量組分別有58.0%和68.6%發(fā)生與味覺(jué)有關(guān)的AEs。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，很少有患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但有跡象表明，味覺(jué)影響對(duì)某些患者來(lái)說(shuō)是無(wú)法忍受的。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，45mg劑量組因AEs導(dǎo)致的退出率分別為15%和20%，而安慰劑組分別為3%和5%。
Gefapixant是一種研究性的口服、選擇性P2X3受體拮抗劑，用于治療頑固性或原因不明的慢性咳嗽。P2X3受體是氣道內(nèi)膜中感覺(jué)神經(jīng)纖維（主要是C纖維）上的受體類(lèi)型之一?；瘜W(xué)刺激過(guò)程包括氣道炎癥、機(jī)械應(yīng)力/損傷，可以使其從氣道內(nèi)膜細(xì)胞釋放。細(xì)胞外三磷酸腺苷（ATP）與氣道C纖維上P2X3受體的結(jié)合也會(huì)被感知為潛在損傷的信號(hào)，產(chǎn)生動(dòng)作電位，從而引發(fā)咳嗽。阻斷細(xì)胞外ATP與P2X3受體的結(jié)合被認(rèn)為可以減少感覺(jué)C纖維的激活及咳嗽。此外，由于P2X3和P2X2/3受體還存在于味蕾上，因此導(dǎo)致AEs主要與味覺(jué)有關(guān)，但有證據(jù)表明分子的選擇性可能影響問(wèn)題的程度。
今年夏天，Bellus報(bào)告其P2X3拮抗劑BLU-5937的2期臨床試驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)。但這款在研性藥物的分子優(yōu)勢(shì)之一是其耐受性益處。研究中，僅有不足10%的患者出現(xiàn)味覺(jué)障礙，沒(méi)有人因?yàn)檫@種影響而退出。而味覺(jué)障礙在現(xiàn)有的其他P2X3拮抗劑臨床試驗(yàn)中顯得更為普遍。除了默沙東gefapixant之外，拜耳BAY 1902607的一項(xiàng)小型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，61%的患者在治療后出現(xiàn)了與味覺(jué)有關(guān)的不良反應(yīng)。如果市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇，這些可承受性問(wèn)題可能會(huì)成為一個(gè)重要因素。但無(wú)論如何，默沙東在拜耳、Bellus和Shionogi等P2X3拮抗劑開(kāi)發(fā)競(jìng)爭(zhēng)中搶先一步證實(shí)了其療效，向成功邁出了第一步。
參考來(lái)源：
1.Merck posts mixed phase 3 data on chronic cough drug gefapixant
2.Merck’s Gefapixant (45 mg Twice Daily) Significantly Decreased Cough Frequency Compared to Placebo at Week 12 and 24 in Patients with Refractory or Unexplained Chronic Cough
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
