引言
近日，布格替尼與克唑替尼頭對頭比較一線治療ALK+ NSCLC的ALTA-1L研究（NCT02737501）的第二次中期分析結(jié)果發(fā)表于Journal of Clinical Oncology。布格替尼（Brigatinib）作為二代ALK抑制劑，在今年已被批準進入ALK+轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療，為ALK+NSCLC患者帶來顯著的臨床獲益。
布格替尼（Brigatinib）
布格替尼（Brigatinib）是由Ariad公司開發(fā)的ALK＋EGFR雙抑制劑，2014年，針對crizotinib耐藥的ALK陽性非小細胞肺癌患者，獲FDA破性療法認定。2016年4月，F(xiàn)DA又授予布格替尼（brigatinib）治療ALK陽性、ROS1陽性或 EGFR陽性非小細胞肺癌的孤兒藥地位。2017年2月，武田制藥以52億美元的價格全資收購Ariad公司，brigatinib成為武田制藥實體腫瘤產(chǎn)品線的重要成員，豐富了武田制藥收購千禧制藥后的腫瘤產(chǎn)品線。2017年4月28日，F(xiàn)DA加速批準布格替尼（brigatinib）上市，作為二線用藥用于治療ALK陽性克唑替尼治療進展或不可耐受的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。
2020年5月23日，武田制藥（Takeda）宣布，F(xiàn)DA批準其ALK抑制劑布格替尼（brigatinib），作為一種單藥療法，一線治療ALK+轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
此次批準擴大了布格替尼（brigatinib）當前的適應癥，進入了一線治療領(lǐng)域。今年4月初，歐盟已經(jīng)在FDA之前批準布格替尼一線治療先前沒有接受過ALK抑制劑的ALK+NSCLC成人患者。
此前報道，布格替尼（Brigatinib）是目前唯一可同時靶向EGFR和ALK靶點的靶向藥；并且細胞和臨床研究證實，布格替尼可以克服三代EGFR抑制劑奧希替尼（osimertinib）C797S突變耐藥，有機會被開發(fā)為四代EGFR抑制劑。如今，布格替尼又成為ALK一線藥物，可以預見其將迎來廣闊的市場增長空間。
ALTA-1L中期分析結(jié)果
ALTA-1L研究本次更新的是中期分析結(jié)果，目前研究增加了14個月的隨訪時間，PFS事件發(fā)生的成熟度達到了75%。經(jīng)過延長隨訪時間，BIRC評估的布格替尼組中位PFS達到24個月，而克唑替尼組為11個月，疾病進展風險降低了51%（HR=0.49，P<0.0001）。布格替尼組2年P(guān)FS率為48%，克唑替尼組為26%。研究者評估的兩組中位PFS分別是29.4個月vs 9.2個月。以上數(shù)據(jù)表明，在延長隨訪時間后，布格替尼依然保持優(yōu)勢。
圖一 BIRC（A）和研究者（B）評估的ITT人群的PFS[1]
客觀緩解率（ORR）方面，布格替尼組達到了74%，優(yōu)于克唑替尼的62%。緩解持續(xù)時間（DoR）方面，克唑替尼組是13.8個月，布格替尼組還未達到研究時間。兩組的2年總緩解率方面，布格替尼51% vs克唑替尼30%?？偵鏁r間（OS）數(shù)據(jù)目前還未成熟，仍需要更長的隨訪時間來得出結(jié)果。但是現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，布格替尼組的2年生存率為76%，略高于克唑替尼組的74%。通過對比兩組的有效率情況、PFS以及OS，可以說布格替尼完勝克唑替尼。
由于ALK+ NSCLC患者和其他類型肺癌患者相比，OS明顯延長。因此，提高這部分患者的生存質(zhì)量，保護患者的認知功能，具有穿過血腦屏障的能力，便顯得尤為重要。本研究中，布格替尼組針對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的客觀緩解率（iORR）是78%，克唑替尼組僅為26%。針對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的緩解持續(xù)時間（iDoR）,布格替尼組目前還沒達到，而克唑替尼組是9.2個月。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的2年緩解率方面，布格替尼組達到64%，克唑替尼組由于人數(shù)不足沒有數(shù)據(jù)披露。
圖二 BIRC評估的存在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者的全身PFS（A）和iPFS（E）[1]
對于存在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的全身PFS，布格替尼組為24個月，克唑替尼組為5.6個月；顱內(nèi)PFS（iPFS）方面，布格替尼組為24個月，克唑替尼為5.6個月。布格替尼組2年全身PFS率和iPFS率分別是43%和48%，效果顯著。這些數(shù)據(jù)證明了第二代ALK抑制劑布格替尼對于合并顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者的優(yōu)越療效。
布格替尼（brigatinib）合成路線總結(jié)
WO2016065028 (Al)
圖三 原研工藝路線
Ariad公司專利WO2016065028 (Al)給出了原研工藝合成方法，該路線合成步驟較為簡單，但是每步反應收率低，最后產(chǎn)物收率只有不到25%。由于2,4,5-三氯嘧啶5上的三個氯原子的親核活性相差有限，其區(qū)域選擇性不高，產(chǎn)生不必要的副反應，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。同時，反應過程中對于貴金屬鈀試劑的使用也使制造成本有所增加，不利于實現(xiàn)其產(chǎn)業(yè)化。后處理一般為硅膠柱層析純化，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)的工藝要求，也沒有具體的提出工藝中可能出現(xiàn)的雜質(zhì)。
沈陽藥科大學科研團隊對該路線進行了進一步的優(yōu)化（CN 111138492 A），確定了Ariad公司專利合成路線中可能涉及到的雜質(zhì)，最后API通過在甲醇中重結(jié)晶的方法進行純化，避免了硅膠柱層析分離的步驟，將路線收率提高至55%，產(chǎn)物HPLC純度大于99.9%。
CN 105061506 B
圖四 CN 105061506 B合成路線
蘇州明銳申請的專利CN 105061506 B中給出了另一條合成路線，該路線通過脲基中間體8與N，N-二甲氨基丙烯酸酯9發(fā)生環(huán)合反應得到嘧啶酮中間10。而后通過BOP縮合得到未氯代的中間體11，最后通過NCS氯化反應得到API。該方法成功規(guī)避了路線中貴重金屬鈀的使用。但是該路線所用原料比較昂貴，經(jīng)濟成本較高，影響了該路線的競爭力。最后一步的氯化反應往往產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，對API的質(zhì)量控制帶來很大困難。
參考文獻
1. Journal of Clinical Oncology, Published online August 11, 2020. DOI: 10.1200/JCO.20.00505.
2. J. Med. Chem. 2016, 59, 4948?4964.
3. WO2016065028 (Al).
4. CN 111138492 A.
5. CN 105061506 B.
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