前不久，諾誠健華發(fā)布了2020年度中期業(yè)績報(bào)告，介紹了公司重要品種推進(jìn)進(jìn)度及部分在研項(xiàng)目，其中的SHP2靶點(diǎn)抑制劑格外吸睛。其SHP2為強(qiáng)效口服變構(gòu)抑制劑，代號(hào)為ICP-189，適應(yīng)癥擬用于實(shí)體瘤的治療，并可用作單藥療法及/或結(jié)合其他抗腫瘤藥的聯(lián)合療法，計(jì)劃2021年下半年向NMPA提交IND申請。
由以上信息不難反推，SHP2抑制劑這個(gè)品種的臨床前藥學(xué)、藥效藥代、毒理毒代等試驗(yàn)應(yīng)該已經(jīng)完成了大部分內(nèi)容。那么，SHP2這個(gè)靶點(diǎn)、通路及其抑制劑到底有哪些特點(diǎn)呢？創(chuàng)新型企業(yè)為何會(huì)選中這個(gè)靶點(diǎn)呢？
1. SHP2靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
通過文獻(xiàn)查詢，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是哺乳動(dòng)物信號(hào)傳導(dǎo)中的關(guān)鍵控制元件，其生物學(xué)功能的偏差會(huì)引起機(jī)體調(diào)控紊亂而導(dǎo)致癌癥、糖尿病、自身免疫性疾病等多種疾病的發(fā)生。其中，含Src 同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2），是目前PTP家族中唯一被證實(shí)的原癌蛋白。
2. SHP2信號(hào)通路特點(diǎn)
SHP2被認(rèn)為是一個(gè)理想的癌癥干預(yù)靶標(biāo)，主要表現(xiàn)在3個(gè)方面：首先，SHP2是多條激活RAS信號(hào)通路的共有節(jié)點(diǎn)，激活RAS對癌細(xì)胞的生長和存活都非常重要，幾乎所有的RTK通過激活SHP2來啟動(dòng)RAS信號(hào)通路，因此一個(gè)合適的SHP2抑制劑可以對不同的RTK基因突變“一網(wǎng)打盡”，有潛力成為廣譜抗癌藥物。
其次，由于蛋白酪氨酸激酶（PTK）與SHP2信號(hào)通路的重疊，SHP2抑制劑可以與激酶抑制劑聯(lián)用對相互連接的信號(hào)通路進(jìn)行雙重抑制，這種組合療法比單一療法更有效，既不易產(chǎn)生耐藥性，又能逆轉(zhuǎn)PTK抑制劑的獲得性耐藥性；最后，SHP2還參與程序細(xì)胞死亡檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。
3. SHP2抑制劑開發(fā)統(tǒng)計(jì)
目前，全球SHP2抑制劑尚無產(chǎn)品上市，進(jìn)入臨床階段開發(fā)的品種極少。除此次諾誠健華披露的ICP-189外，進(jìn)入臨床階段的SHP2抑制劑還有Revolution Medicines/賽諾菲共同研發(fā)RMC-4630（I/II期）、Relay Therapeutics公司開發(fā)的RLY-1971（I期），以及國內(nèi)藥企北京加科思開發(fā)的JAB-3068（IIa期）、JAB-3312（I期）。這里著重介紹下同為國內(nèi)藥企加科思的兩個(gè)SHP2抑制劑產(chǎn)品。
JAB-3068為北京加科思第一個(gè)自主研發(fā)的原創(chuàng)新藥SHP2抑制劑，當(dāng)前已獲得多種實(shí)體瘤的IIa期臨床研究批件并獲得美國FDA用于食道癌治療的孤兒藥認(rèn)定。其中，于中國開展的臨床試驗(yàn)，單藥用于食管鱗癌/頭頸鱗癌/非小細(xì)胞肺癌已經(jīng)入到II期階段，與PD-1抗體聯(lián)用處于申報(bào)臨床狀態(tài)。
而另一個(gè)品種JAB-3312，為加科思自主設(shè)計(jì)開發(fā)、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子口服抗腫瘤藥物，已獲得美國FDA和中國NMPA新藥臨床許可，單藥用于實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入I期。
4.小結(jié)
綜上，不難看出，SHP2為腫瘤領(lǐng)域非常新的靶點(diǎn)，全球?qū)τ谄湟种苿┑拈_發(fā)也是數(shù)量極少。從靶點(diǎn)來看，其相關(guān)于重要信號(hào)通路，成藥的可能性還是很大的；而對于抑制劑的開發(fā)，國內(nèi)加科思，且有兩款藥物在臨床，整體靠前。再回頭看諾成健華的品種管線，其創(chuàng)新質(zhì)量非常高，布局思路非常清晰，老靶點(diǎn)做的極少，未來期望值很高。
參考來源：
1.《諾誠健華醫(yī)藥有限公司-截至二零二零年六月三十日止六個(gè)月中期業(yè)績公告》
2.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制劑的研究進(jìn)展.藥學(xué)進(jìn)展
3.Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595
4.Acta Pharmaceutica Sinica B.https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010
5.Journal of Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2020.06.002
6.Cellular Signalling. doi:10.1016/j.cellsig.2007.10.002
7.Seminars in Cell & Developmental Biology. doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.09.013
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