近年來(lái)，Tankyrases（端錨聚合酶，TNKS）作為一個(gè)新型的藥物靶點(diǎn)，備受關(guān)注。針對(duì)TNKS開(kāi)發(fā)的藥物研究越來(lái)越多，顯示了巨大的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)前景。Tankyrases包括TNKS1和TNKS2，屬于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）家族，人源PARP家族包括17個(gè)成員，Tankyrases就是其中之一?，F(xiàn)獲批上市的四款PARP抑制劑（奧拉帕利、蘆卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利）中，奧拉帕利（Olaparib）和尼拉帕利（Niraparib）已被證實(shí)對(duì)TNKS1有抑制作用。
TNKS1（Tankyrase1/PARP5a）和TNKS2（Tankyrase2/PARP5b）與PARP家族其他成員相比，具有兩個(gè)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域：介導(dǎo)蛋白質(zhì)相互作用的錨蛋白重復(fù)序列簇和形成同源或異源多聚體的SAM結(jié)構(gòu)域?，F(xiàn)有研究證實(shí)，TNKS在參與多種調(diào)控，包括有絲分裂、穩(wěn)態(tài)平衡、Wnt信號(hào)通路等。由于諸多疾病，特別是腫瘤、炎癥疾病得發(fā)生存在Wnt信號(hào)通路過(guò)度激活，通過(guò)TNKS調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路也常被作為藥物開(kāi)發(fā)的重要方向。
圖一 Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑（Tankyrase作用途徑）
{圖片出自參考文獻(xiàn)二}
圖一所示是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑（Tankyrase作用途徑），在正常基礎(chǔ)水平時(shí)，Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)正常，β-catenin存在于一個(gè)多元復(fù)合物中；而在Wnt配體存在的情況下，Wnt配體復(fù)合物與受體Frizzled和LRP在細(xì)胞表面相互作用，促進(jìn)形成Frizzled-Dishevel復(fù)合體并通過(guò)CK1和GSK3β實(shí)現(xiàn)LRP磷酸化，進(jìn)而促使Axin與LRP的胞內(nèi)域結(jié)合，使降解復(fù)合體解離，釋放β-catenin入核。進(jìn)入細(xì)胞核的β-catenin可以與TCF1/LEF1的轉(zhuǎn)錄因子家族結(jié)合從而取代轉(zhuǎn)錄抑制因子,并激活、促進(jìn)各類(lèi)細(xì)胞增殖和決定細(xì)胞命運(yùn)的基因表達(dá)。在這一過(guò)程中，TNKS可降低降解復(fù)合物的穩(wěn)定性，通過(guò)增加Axin的降解，從而增加Wnt信號(hào)的水平。因此，在腫瘤疾病的治療中，一般需要通過(guò)抑制TNKS來(lái)抑制Wnt信號(hào)水平，達(dá)到腫瘤抑制作用。
圖二 代表性TNKS抑制劑
圖二所示是目前已經(jīng)被證實(shí)具有TNKS抑制活性的藥物，其中包括上市藥物奧拉帕利（Olaparib）和尼拉帕利（Niraparib）；2014年，阿斯利康旗下olaparib順利上市，成為了首 個(gè)獲FDA批上市的PARP抑制劑，主要用于乳腺癌、卵巢癌的治療，該藥物主要通過(guò)參與DNA缺陷修復(fù)途徑來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞；Merck旗下的Niraparib在2008年進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，2017年正式獲得FDA批準(zhǔn)上市，2018年在我國(guó)中國(guó)香港地區(qū)獲批上市，繼而在2019年又在我國(guó)大陸獲批上市，用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。此外，上表中多數(shù)藥物可以抑制多種PARP家族成員，為泛抑制劑；WIKI4和NVP-TNKS656是TNKS2選擇抑制劑，MN-64是TNKS1選擇抑制劑。
截止目前，尚未有專(zhuān)門(mén)的選擇性TNKS抑制劑上市，但隨著研究的不斷深入，針對(duì)TNKS靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)正在不斷提速，諸多處于開(kāi)發(fā)階段的TNKS抑制劑也顯示了巨大的臨床應(yīng)用開(kāi)發(fā)潛力，期待這些藥物早日上市，為腫瘤患者帶來(lái)更多的用藥選擇。
參考來(lái)源：
1． Tankyrases/β-catenin Signaling Pathway as an Anti-proliferation and Anti-metastatic Target in Hepatocarcinoma Cell Lines，Journal of Cancer，2020；
2． Structural Basis of Selective Inhibition of Human Tankyrases, J. Med. Chem., 2012;
3． Effect of Suppressing Tankyrases on Canonical Wnt Pathway: A New Target for the Treatment of Cancer, 2012;
4． Research progress of TNKS as drug target, 2018。
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
