醫(yī)藥國(guó)際化原力新生之二：“專、精、特”原料藥點(diǎn)亮高附加值

       本世紀(jì)初，我國(guó)原料藥行業(yè)大宗原料藥產(chǎn)品產(chǎn)能周期性過(guò)剩，附加值低的結(jié)構(gòu)性矛盾逐漸表現(xiàn)出來(lái)，原料藥企業(yè)在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)均面臨挑戰(zhàn)，如何轉(zhuǎn)型升級(jí)是產(chǎn)業(yè)界亟待面對(duì)的現(xiàn)實(shí)考題。低附加值的大宗產(chǎn)品在環(huán)保壓力下面臨減產(chǎn)、限產(chǎn)、停產(chǎn)的困境，綠色工藝帶動(dòng)下的高品質(zhì)特色原料藥成為我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的核心策略之一。

       近年來(lái)他汀類、沙坦類、普利類等特色原料藥出口逐年增加。華海藥業(yè)、海正藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、美諾華及九洲藥業(yè)等企業(yè)的特色原料藥業(yè)務(wù)扶搖直上。工信部等四部門2020年初聯(lián)合發(fā)布的《推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導(dǎo)意見(jiàn)》提出，到2025年，產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)更加合理，采用綠色工藝生產(chǎn)的原料藥比重進(jìn)一步提高，高端特色原料藥市場(chǎng)份額顯著提升。不難判斷，國(guó)內(nèi)高端原料藥領(lǐng)域?qū)⒂瓉?lái)新的春天。新冠疫情下，印度政府批準(zhǔn)了一攬子計(jì)劃用于促進(jìn)關(guān)鍵原料藥、中間體的生產(chǎn)。加之一批重磅炸 彈藥物專利到期或即將到期，全球特色原料藥市場(chǎng)也將風(fēng)生水起。

       ● 特色賦能產(chǎn)業(yè)價(jià)值

       伴隨著維生素、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛類等大宗原料藥產(chǎn)能過(guò)剩的問(wèn)題日漸突出，一批企業(yè)瞄準(zhǔn)了特色原料藥等細(xì)分領(lǐng)域沖出重圍并賺得盆滿缽溢。

       以我國(guó)特色原料藥龍頭企業(yè)海正藥業(yè)為例，多年來(lái)海正形成了以抗腫瘤、心血管、寄生蟲等特色原料藥為主的核心競(jìng)爭(zhēng)力。把時(shí)針撥回到2003年，海正抓住了全球暢銷藥辛伐他汀在歐盟專利到期，跨國(guó)藥企對(duì)其原料藥需求大增的機(jī)遇，搶先完成了該原料的生產(chǎn)工藝研發(fā)和規(guī)?；a(chǎn)的條件。當(dāng)時(shí)借著國(guó)際定制需求獲得大筆訂單，產(chǎn)銷量呈現(xiàn)爆炸式增長(zhǎng)，海正在他汀原料藥國(guó)際市場(chǎng)一舉成名。科睿唯安的數(shù)據(jù)顯示，海正藥業(yè)一直積極構(gòu)建和豐富產(chǎn)品管線，到目前為止，其確認(rèn)商業(yè)化供貨的原料藥品種達(dá)到102個(gè)。

       據(jù)相關(guān)研究報(bào)告指出，特色原料藥的利潤(rùn)在專利到期初高達(dá)50%左右，利潤(rùn)率是大宗原料藥的十多倍，這正是它的魅力所在。近年，我國(guó)特色原料藥獲歐美等官方認(rèn)證的品種不斷增加。

       華海藥業(yè)便是深諳此道，其特色原料藥的發(fā)展與海正有異曲同工之妙。2011-2012年國(guó)際沙坦類藥物專利陸續(xù)到期，華海提前布局，2007年就取得沙坦類原料藥的美國(guó)DMF文號(hào)。2011年華海的沙坦類原料藥業(yè)務(wù)爆發(fā)式增長(zhǎng)，至2017年沙坦類原料藥出口規(guī)模占華海原料藥總出口額的六成以上。據(jù)科睿唯安的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至2019年，華海共持有美國(guó)DMF證書80份，處于激活狀態(tài)美國(guó)DMF證書有71份、歐洲CEP證書43份、印度進(jìn)口注冊(cè)證書19份，另外獲得87份各監(jiān)管機(jī)構(gòu)頒發(fā)的GMP證書。事實(shí)上，華海發(fā)展特色原料藥也不容易，漂洋出海首先要在理念和文化上走出去。轉(zhuǎn)型易，轉(zhuǎn)變觀念難。據(jù)了解，他們?cè)缙诔嵘龁T工規(guī)范意識(shí)外，華海要求年輕員工都要用英文寫工作郵件，40歲以下的員工必須參加英語(yǔ)培訓(xùn)，彌補(bǔ)關(guān)鍵環(huán)節(jié)上與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)者在語(yǔ)言上的差距。

       如果再把產(chǎn)業(yè)的鏡頭往前推，恒瑞醫(yī)藥借特色原料藥豎起了另一面旗幟。在抗腫瘤等特色原料藥領(lǐng)域深耕細(xì)作，自從2005年恒瑞的奧沙利鉑原料藥首獲歐盟CEP認(rèn)證后，其異環(huán)磷酰胺、美司那、來(lái)曲唑、依立替康、環(huán)磷酰胺等原料藥也相繼在歐美獲得認(rèn)證。“依托成熟的技術(shù)平臺(tái)和研發(fā)優(yōu)勢(shì)，定位于歐美規(guī)范類市場(chǎng)的抗腫瘤原料藥有利于提升企業(yè)的成本控制能力。”恒瑞醫(yī)藥相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，其抗腫瘤原料藥生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)也由此演化為后期恒瑞在腫瘤藥等領(lǐng)域的秘密武器。

       總結(jié)這些深耕特色原料藥的企業(yè)發(fā)現(xiàn)，在重磅藥物專利過(guò)期前掌握其原料藥的規(guī)?；a(chǎn)工藝，他們往往可獲得銷售和利潤(rùn)的大幅增長(zhǎng)。當(dāng)然，這要求企業(yè)研發(fā)能力強(qiáng)、具備前瞻性產(chǎn)品儲(chǔ)備。如沙坦類是繼普利類藥物之后用于臨床的抗高血壓藥物，其原料藥需求變化很快，既要緊跟到期的專利藥以配合仿制藥企業(yè)在第一時(shí)間搶注產(chǎn)品搶占市場(chǎng)，又要積極升級(jí)換代應(yīng)對(duì)新藥的出現(xiàn)吞噬仿制藥市場(chǎng)，沙坦類對(duì)普利類的替代說(shuō)明了特色原料藥的生命周期特點(diǎn)。高端制劑的不斷迭代必然帶動(dòng)特色原料藥需求的改變。

       ● 專業(yè)分工潤(rùn)滑上下游

       梳理世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的蛻變歷程，越來(lái)越明顯的趨勢(shì)表明：全球醫(yī)藥競(jìng)爭(zhēng)壁壘已回歸到“科技+制造”的本質(zhì)。尤其是特色原料藥領(lǐng)域，降低成本越來(lái)越趨向于全球化，提高產(chǎn)業(yè)鏈專業(yè)化分工是我們面臨的新課題。

       九洲藥業(yè)專攻中樞神經(jīng)類、非甾體抗炎類、抗感染類等特色原料藥，其主力產(chǎn)品卡馬西平、奧卡西平、酮洛芬等市場(chǎng)份額均位居全球首位。“通過(guò)加大研發(fā)投入進(jìn)行綠色合成技術(shù)、催化技術(shù)、手性合成技術(shù)、膜分離濃縮純化技術(shù)、分子蒸餾技術(shù)等化學(xué)合成生產(chǎn)制造能力。”九洲藥業(yè)相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，借此所積累的合成工藝、申報(bào)經(jīng)驗(yàn)和客戶資源成功向CDMO供應(yīng)商轉(zhuǎn)型，并與諾華、梯瓦等國(guó)際巨頭和國(guó)內(nèi)企業(yè)建立更緊密的關(guān)系。

       分析九洲藥業(yè)，其文拉法辛、度洛西汀、培南類等高附加值特色原料藥和中間體業(yè)務(wù)2019年收入10.13億元，毛利率34.22%。CDMO業(yè)務(wù)高速增長(zhǎng)，同比增長(zhǎng)41.03%，其CDMO收入大幅增長(zhǎng)主要與Entresto中間體訂單放量有關(guān)。隨著協(xié)議品種訂單的逐步放量，其業(yè)務(wù)收入中，38%為合同定制類業(yè)務(wù)，足見(jiàn)工藝研發(fā)能力與規(guī)模生產(chǎn)能力在深度結(jié)合。

       合同定制服務(wù)方興未艾，我國(guó)特色原料藥也在以此為切入點(diǎn)換姿勢(shì)融入世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)價(jià)值鏈。凱萊英憑借連續(xù)性反應(yīng)技術(shù)、生物酶催化技術(shù)等核心技術(shù)給跨國(guó)藥企提供CDMO服務(wù)迅速拉開(kāi)與同行的距離。該公司攻克了不對(duì)稱合成技術(shù)并借此搶到國(guó)際大單。幾年前，一家跨國(guó)藥企的某核心產(chǎn)品在二期臨床時(shí)需找合作供應(yīng)商，日本公司交付需一年，凱萊英使用連續(xù)性反應(yīng)技術(shù)41天能做完，最后借此搶單成功。

       我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈分工真正走向?qū)I(yè)化，各類企業(yè)輕裝上陣，并與跨國(guó)藥企的手牽的更緊。如美諾華是國(guó)內(nèi)出口歐洲特色原料藥品種最多的企業(yè)之一，主導(dǎo)產(chǎn)品纈沙坦、瑞舒伐他汀、氯吡格雷等原料藥及中間體在國(guó)際上地位突出，與下游廠家建立早期的緊密合作是其核心秘籍。“我們與歐洲著名醫(yī)藥企業(yè)KRKA在長(zhǎng)期的合作中建立了信任，這才有了后面的共同研發(fā)、聯(lián)合申報(bào)、共同搶仿等多樣化的合作模式。更重要的是，這種合作已逐漸發(fā)展成以附加值較高的技術(shù)輸出取代單純的產(chǎn)能輸出，被需要是上下游合作長(zhǎng)期穩(wěn)定的基礎(chǔ)。”美諾華方面坦言，2018年公司API營(yíng)收8.48億元，占總業(yè)務(wù)比重90%。之所以公司的原料藥業(yè)務(wù)快速發(fā)展，驅(qū)動(dòng)力源自于公司組建了行業(yè)經(jīng)驗(yàn)豐富、專業(yè)能力強(qiáng)和具備國(guó)際化素養(yǎng)的精英團(tuán)隊(duì)，善于把握國(guó)際醫(yī)藥發(fā)展趨勢(shì)，儲(chǔ)備有競(jìng)爭(zhēng)力的項(xiàng)目，為公司中長(zhǎng)期持續(xù)發(fā)展奠定基石。

       由此來(lái)看：特色原料藥路線轉(zhuǎn)型，其核心發(fā)展邏輯是掌握先進(jìn)的工藝技術(shù)，且具有鮮明的差異化優(yōu)勢(shì)。專業(yè)服務(wù)外包這一業(yè)態(tài)將對(duì)中國(guó)醫(yī)藥全球化起到越來(lái)越重要推動(dòng)作用。

       ● 專利原料藥是皇冠上的“明珠”

       近些年，原料、能源成本大幅上升，原料藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇。若從各大洲原料藥供給版圖來(lái)看，中印以通用名原料藥為主，而歐美以專利藥原料藥為主，但在全球產(chǎn)業(yè)分工精細(xì)化、成本要素被強(qiáng)調(diào)的大背景下，新藥研發(fā)全球化也給專利原料藥生產(chǎn)外包創(chuàng)造了條件。

       據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2018年全球處方藥市場(chǎng)規(guī)模共8270億美元，其中專利藥7520億美元，占比達(dá)91%。如果原料藥企業(yè)能通過(guò)早期介入跨國(guó)藥企的產(chǎn)品戰(zhàn)略，專利原料藥可實(shí)現(xiàn)上下游更好的捆綁。

       相比傳統(tǒng)及特色原料藥而言，專利原料藥是更高層面的潛力市場(chǎng)，盡管國(guó)內(nèi)涉足專利原料藥的企業(yè)很少，但形勢(shì)在積極變化。就拿眼下非常時(shí)期的抗病毒 藥物瑞德西韋為例，盡管尚處臨床研究階段，但其原料藥的供應(yīng)問(wèn)題已引起廣泛關(guān)注。博騰股份公告稱，他們已收到吉利德科學(xué)在研抗病毒 藥物瑞德西韋的中間體訂單確認(rèn)函件。不過(guò)，吉利德申請(qǐng)了N-3中間體的專利，國(guó)內(nèi)企業(yè)只能謀求成為吉利德的供應(yīng)商。吉利德在意大利和加拿大的合作廠商也碰到生產(chǎn)問(wèn)題。從這個(gè)角度講，專利原料藥既是機(jī)會(huì)也是挑戰(zhàn)。

       基于這樣的現(xiàn)實(shí)，能否再往前做一個(gè)大膽的預(yù)測(cè)，接下來(lái)專利原料藥領(lǐng)域會(huì)有機(jī)會(huì)破冰？大概、也許、可能，但積極要素在匯聚。直到今天，創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展，催化了上游專利藥廠家對(duì)特色原料藥的重新認(rèn)識(shí)。如今國(guó)內(nèi)市場(chǎng)國(guó)際化、國(guó)際市場(chǎng)國(guó)內(nèi)化，專利藥加速進(jìn)入中國(guó)，在MAH制度、專利制度日趨完善的當(dāng)下，創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)分工也會(huì)更加專業(yè)化，專利藥在價(jià)格壓力下對(duì)原料藥成本更加重視將催生更高級(jí)別的合同外包服務(wù)。只是，越往金字塔頂端發(fā)展，原料藥成本占專利藥成本的比重越低，但技術(shù)壁壘高，可代替性有限，隨著全球創(chuàng)新藥的不斷發(fā)展，定將助推高附加值專利原料藥的合同定制?？梢钥隙?，這里面是有想象空間的，當(dāng)然也考驗(yàn)著供需雙方的智慧。

       總之，未來(lái)全球原料市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將因特色而精彩。

       下期預(yù)告：

       醫(yī)藥國(guó)際化原力新生之三：新制劑長(zhǎng)箭穩(wěn)中高質(zhì)量發(fā)展“靶心”

       往期回顧：

       醫(yī)藥國(guó)際化原力新生之一：創(chuàng)新突圍，破解“成長(zhǎng)的煩惱”