EGFR和ALK作為肺癌經(jīng)典的兩大驅(qū)動基因，為1/4的肺癌患者帶來高質(zhì)量長生存的帶癌生存，但是有一些突變位點特異或是靶向藥物耐藥后的特異繼發(fā)突變位點非常難用藥，甚至無藥。但是國內(nèi)外浩浩湯湯的研發(fā)大軍時刻也未放棄，今天就為大家盤點一下EGFR/ALK難治突變的藥物進(jìn)展。

       EGFR突變

       EGFR難治突變模式：（1）罕見突變（L861Q、G719X、S768I）；（2）20ins插入性突變。

       EGFR罕見突變

       EGFR基因的兩個比較常見的突變是19外顯子非移碼缺失突變，以及21外顯子的L858R點突變，這兩個突變之外的突變類型叫罕見突變，包含G719X、L861Q和S768I。

       奧希替尼治療EGFR罕見突變NSCLC：ORR達(dá)50%

       KCSG-LU15-09研究是一項多中心、單臂、開放標(biāo)簽的II期研究，從2016年3月至2017年10月共納入37例組織學(xué)診斷為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性NSCLC的患者，攜帶外顯子19缺失、L858R突變、T790M突變和外顯子20插入以外的EGFR突變。

       患者中位年齡為60歲，有22例（61%）為男性，其中61%奧希替尼為一線治療。19例（53%）為G719X突變，9例（25%）為L861Q突變，8例（22%）為D768I突變，4例（11%）為其他突變。

       數(shù)據(jù)截止時，中位隨訪時間為20.6個月（范圍：12.2~31.3個月）。共有29例患者仍幸存，其中7例繼續(xù)接受奧希替尼治療。研究期間有29例患者因疾病進(jìn)展停止奧希替尼治療。

       研究結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為50%（18/36，95% CI 33%~67%），疾病控制率為89%（32/36，95% 78%~100%），中位緩解持續(xù)時間為11.2個月（95% CI 7.7~14.7個月）。共有28例（78%）患者觀察到腫瘤縮小。

       中位無進(jìn)展生存（PFS）為8.2個月（95% CI 5.9~10.5個月），6個月和12個月PFS率分別為64% (95% CI 47%~80%)和39% (95% CI 22%~56%)。在數(shù)據(jù)截止時有7例患者死亡，但中位總生存期（OS）尚未達(dá)到。12個月和18個月OS率分別為86% (95% CI 74%~98%)和56% (95% CI 39%~73%)。

       研究人員還對G719X、L861Q和D768I三種非經(jīng)典突變類型的ORR和PFS進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)78%的L861Q突變患者客觀緩解，G719X和D768I突變患者則分別為53%和38%；L861Q、G719X和D768I突變患者的PFS分別為15.2個月 (95% CI 1.3~29.1個月)、8.2個月(95% CI 6.2~10.2個月)和12.3個月 (95% CI 0~28.8個月)。

       研究人員表示，這是首個前瞻性評估奧希替尼用于EGFR非經(jīng)典突變NSCLC患者的研究。研究中奧希替尼的ORR高達(dá)50%，中位PFS也令人鼓舞，達(dá)到了8.2個月，同時緩解持續(xù)時間長且**可控。雖然評估的患者數(shù)量較少，但奧希替尼仍可考慮作為EGFR非經(jīng)典突變NSCLC患者的治療選擇。

       EGFR 20ins突變

       由于EGFR exon20 ins結(jié)構(gòu)多變，再加上檢測手段有限，因此臨床上的檢出率很低，換句話說，這種類型的肺癌不容易被診斷，治療難度上自然也就大了許多，因此也被稱為肺癌難治性EGFR20（ins）。TAK-788是一種新型EGFR/HER2靶向藥，它的出現(xiàn)有望成為EGFR20ins的另一個重要選擇。

       在一項研究中共納入101例進(jìn)展期的NSCLC患者，這些患者的中位年齡是61歲，其中女性占70%。這101例肺癌患者中有28例EGFR exon20 ins非小細(xì)胞型肺癌患者。這28例患者服用TAK-788的治療劑量為每次5~180 mg，每天一次?；颊叩闹形恢委煏r間3.6個月，平均治療時間是3.8周期，治療結(jié)束后檢測EGFR 20外顯子插入突變患者TAK-788的抗腫瘤活性。

       研究結(jié)果顯示，28例患者中有23例患者的肺癌靶病灶測量值縮小（中位最佳變化百分比-32.6% [-79.1%, 3.8%]）。當(dāng)服用TAK-788的劑量增加至160mg時，有10.7%的患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)， 這些不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)和過反應(yīng)，例如腹瀉（85%）、惡心（41%）、嘔吐（30%）、食欲下降（28%），胃炎（22%），皮疹（43%）等。因此，TAK-788的不良反應(yīng)與其他EGFR TKIs一致，且是可控的。目前沒有明確的趨勢顯示TAK-788的治療反應(yīng)富集于哪種特定的EGFR 20外顯子插入類型。

       上述研究結(jié)果顯示TAK-788對EGFR exon20 ins非小細(xì)胞型肺癌患者的臨床療效是顯著的，其不良反應(yīng)與其他同類的藥物相比沒有明顯增多，主要還是胃腸道的不良反應(yīng)。

       JNJ-372治療EGFR20ins，疾病控制率100%！

       JNJ-6372（JNJ-61186372）是美國強(qiáng)生公司與丹麥Genmab公司合作，基于DuoBody平臺研發(fā)的靶向EGFR以及cMet的人源化雙特異性抗體。JNJ-6372能夠同時抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信號的激活，并且有較強(qiáng)的ADCC（抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用）。

       2019年ASCO大會公布了它的研究結(jié)果。1期研究納入了108例經(jīng)治的EGFR突變（包括敏感突變、20ins及其他罕見突變）晚期NSCLC患者，接受JNJ-6372治療。結(jié)果亮眼，在后線治療中，ORR達(dá)到了28%之高，并且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變，MET擴(kuò)增，既往對奧希替尼耐藥。很重要的是，JNJ-6372對EGFR20ins還有奇效。20ins亞組分析中，DCR（疾病控制率）居然達(dá)到100%！ORR為30%（其中2例是波奇替尼耐藥的患者）。

       ALK突變

       對于確定為ALK陽性的患者是幸運的，因為針對ALK的靶向藥有效率超高，副作用不大，可能一不注意腫瘤就給"吃沒了"。因此，ALK突變被稱為"鉆石突變"。但同樣存在一些不好處理的突變：（1）G1202R突變；（2）共發(fā)突變。

       勞拉替尼治療G1202R，有效率57%

       ALK G1202R突變是第一代和第二代ALK抑制劑的重要耐藥機(jī)制之一。勞拉替尼（Lorlatinib）是新一代針對ALK/ROS1驅(qū)動基因的酪氨酸激酶抑制劑。

       在勞拉替尼2019年公布的一項臨床研究中，二代ALK抑制劑耐藥后最常見的繼發(fā)突變就是G1202R/del突變，發(fā)生率可占到30%以上，采用勞拉替尼治療后，客觀緩解率為57%，中位無進(jìn)展生存期8.2個月。

       第四代ALK抑制劑：TPX-0131可解決共突變耐藥難題

       隨著我們ALK藥物的使用增多，時間延長，繼發(fā)突變不再是一種突變，往往同時出現(xiàn)多種突變，包含各個蛋白卡點的基因突變，這種 情況處理起來相當(dāng)棘手。美國Turning Point Therapeuti宣布推出一款A(yù)LK抑制劑TPX-0131，由于該藥對現(xiàn)有的ALK抑制劑，包括1-3代藥（克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、阿來替尼及勞拉替尼）耐藥后繼發(fā)的點突變有抑制作用，因此有著"第4代ALK靶向藥"的屬性。

       研究發(fā)現(xiàn)，TPX-0131除了對第1-2代ALK抑制劑共有的耐藥突變G1202R敏感之外，還對勞拉替尼的耐藥突變G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F等共突變敏感。為后線共發(fā)突變的處理提供了很好的未來藥物。

       新藥，新治療方案的出現(xiàn)為EGFR/ALK難治突變的NSCLC患者帶來了曙光，增添了強(qiáng)有力的支持，相信在未來會有更多藥物研發(fā)上市，為腫瘤患者生存助力。

       參考來源：

       1.Pasi A janne, Joel W neal, Ross Camidge, et al. Antitumor activity of TAK0788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. ASCO 2019.

       2.Felip E, Bauer TM, Solomon B, et al. Safety and efficacy of lorlatinib (PF-06463922) in patients with advanced ALK+ or ROS1+ non-small-cell lung cancer (NSCLC).

       3.Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer .