2020年，c-Met抑制劑進(jìn)入收獲期！在歷經(jīng)已上市藥物克唑替尼和卡博替尼的多靶點開發(fā)之后，默克開發(fā)的高選擇性c-Met抑制劑Tepotinib、諾華開發(fā)的高選擇性c-Met抑制劑Capmatinib分別在2020上半年于日本、美國地區(qū)獲批上市！且同時，國內(nèi)對于該靶點的藥物開發(fā)已有數(shù)十個品種進(jìn)入臨床，沃利替尼已經(jīng)開發(fā)到NDA階段！c-Met于腫瘤領(lǐng)域的治療價值即將獲得更為全面的臨床驗證。
1、c-Met/HGF靶點介紹
原癌基因Met編碼的c-Met（cellular-mesenchymal epithelial transition factor）是一種具有高度結(jié)合性的受體酪氨酸激酶，屬于RON亞族，是肝細(xì)胞生長因子(HGF)唯一已知的受體。在占據(jù)肺癌80%-85%的NSCLC中，3%-5%的患者會出現(xiàn)MET基因擴(kuò)增或外顯子14發(fā)生突變。
這里對上述兩個概念解釋下：1）MET14外顯子突變，即MET14外顯子編碼部分的JM域Y1003和c-CblE3泛素連接酶結(jié)合位點缺失，從而導(dǎo)致泛素化降低，使MET持續(xù)激活；2）MET基因擴(kuò)增，即MET拷貝數(shù)擴(kuò)增，包括整體染色體重復(fù)和局部區(qū)域基因的重復(fù)。藥物開發(fā)也主要是關(guān)注上述兩點。
HGF與c-Met胞外域結(jié)合后，會誘導(dǎo)c-Met發(fā)生磷酸化，在C端多功能區(qū)域募集多種細(xì)胞因子，如GAB1(生長因子受體結(jié)合蛋白-1)、GAB2等，進(jìn)一步吸引SHP2、PI3K等分子結(jié)合在此，由此激活RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT通路等，從而調(diào)控著細(xì)胞的生長、遷移、增殖和存活。
2、全球藥物開發(fā)統(tǒng)計
通過數(shù)據(jù)庫查詢，當(dāng)前針對于c-Met/HGF靶點開發(fā)，已上市藥物已有4個，分別為2011年上市的克唑替尼（Crizotinib）、2012年上市的卡博替尼（Cabozantinib）、2020上半年的Capmatinib和Tepotinib，適應(yīng)癥以非小細(xì)胞肺癌為主；其中，克唑替尼和卡博替尼為多靶點藥物，最初并不是以c-Met為靶標(biāo)上市，而Capmatinib和Tepotinib相對而言卻是地地道道的高選擇性c-Met抑制劑！
NDA階段的藥物，主要為沃利替尼（Volitinib），該品種由國內(nèi)藥企和記黃埔開發(fā)，且于2011年授權(quán)給AZ進(jìn)行全球開發(fā)，非常值得關(guān)注。
III期臨床階段的品種，主要為Tivantinib、Refanalin、Sitravatinib，值得一提的是Refanalin，其并不是抗腫瘤藥物，適應(yīng)癥為“移植后功能延遲恢復(fù)”，這在一定程度上給c-Met抑制劑的開發(fā)增加了重要的研究方向。
II期/I期臨床代表藥物≈50個，在此不一一贅述。
3、國內(nèi)藥物開發(fā)統(tǒng)計
如上所述，國內(nèi)對于靶點c-Met的開發(fā)，進(jìn)度最快的為Volitinib，由和記黃埔開發(fā)，早年即授權(quán)于阿斯利康進(jìn)行全球藥物開發(fā)，目前已進(jìn)入到NDA階段，適應(yīng)癥擬定為非小細(xì)胞肺癌。
II期品種目前有4個，分別為上海綠谷/上藥所的谷美替尼、四川恒康集團(tuán)的博瑞替尼、東陽光藥的寧格替尼、以及正大天晴的AL-2846；對于這4個品種，臨床適應(yīng)癥在非小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)上，還擴(kuò)展到膠質(zhì)瘤、腎癌、肝癌、前列腺癌、甲狀腺癌等領(lǐng)域。
而進(jìn)入I期臨床的品種相對較多，有十余個，具體品種見下表。
4、國內(nèi)外c-Met抑制劑代表藥物介紹
FDA批準(zhǔn)的高選擇性c-Met抑制劑——Capmatinib
2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華公司c-Met抑制劑Tabrecta(capmatinib)上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET外顯子14跳躍（METEX 14）突變的NSCLC患者，包括一線治療初治患者和經(jīng)治患者。
Tabrecta是第一個也是目前唯一被FDA批準(zhǔn)專門針對METex14突變轉(zhuǎn)移性NSCLC的療法！如上所述，METex14突變晚期NSCLC是一種預(yù)后極差的肺癌，尚無明確的治療方案。在美國，每年約有4000-5000例患者被診斷為METex14轉(zhuǎn)移性NSCLC；該品種的上市，無疑極大的滿足了這一臨床所需！
國內(nèi)NDA品種——沃利替尼
沃利替尼，開發(fā)公司為和記黃埔，為高選擇性c-Met抑制劑（nM級別），且通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，大大改善了c-Met抑制劑腎**的問題；目前，除主要適應(yīng)癥非小細(xì)胞肺癌外，臨床還對腎細(xì)胞癌（III期）、結(jié)直腸癌（II期）、胃癌（II期）、前列腺癌（II期）等進(jìn)行了開發(fā)。自申請臨床至今，已有近8年時間；且于2011年，授權(quán)給AZ共同開發(fā)，而AZ對于該品種的開發(fā)也是大面積鋪開！
5、小結(jié)
綜上，即為當(dāng)前全球c-Met抑制劑的主要開發(fā)統(tǒng)計。2020上半年獲批的兩個c-Met抑制劑，對該領(lǐng)域藥物的影響無疑將具有里程碑意義，靶點c-Met到底對于腫瘤領(lǐng)域有多重要，也即將知曉！且高選擇性靶向藥物的開發(fā)，也進(jìn)一步證明了該領(lǐng)域藥物的成熟。隨著后續(xù)藥物在臨床過程中對該靶點的不斷驗證，相信該領(lǐng)域的臨床需求必將得到極大的滿足，而對于國內(nèi)尚無該靶點藥物上市的環(huán)境下，c-Met抑制劑的快速開發(fā)，無論對于藥企還是患者均為急須，從而解決未被滿足的臨床需求！
參考資料：
1. NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY. doi:10.1038/nrclinonc.2017.40
2.Targeting the HGF/MET Axis in Cancer Therapy: Challenges in Resistance and Opportunities for Improvement[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2020, 8.
3.MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer[J]. Journal of hematology & oncology, 2019, 12(1): 63.
4.Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach to targeted therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2018, 18(6): 341-358.
5.European Journal of Medicinal Chemistry. DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.12.016
6.Cancer Treatment Reviews.
7.Newport/Pharma projects Date
8.FDA官網(wǎng)
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