7月16日，CDE公開(kāi)征求《靜注人免疫球蛋白治療原發(fā)免疫性血小板減少癥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)，以期為藥品研發(fā)注冊(cè)申請(qǐng)人及開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的研究者提供更具針對(duì)性的建議和指南。

       附：

       靜注人免疫球蛋白治療原發(fā)免疫性血小板減少癥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

       一、前言

       靜注人免疫球蛋白（immunoglobulin for intravenous administration，IVIg）系以健康人血漿為原材料制備而成，主要成分為免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）。目前IVIg用于臨床的適應(yīng)癥按照作用機(jī)理不同分為兩類，一類是替代療法，用于原發(fā)或繼發(fā)免疫球蛋白缺乏癥的治療；另一類是免疫調(diào)節(jié)，用于自身免疫性疾病如原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia, ITP）等的治療。

       本指導(dǎo)原則是針對(duì)IVIg用于治療ITP的臨床試驗(yàn)而制定。

       ITP是一種獲得性自身免疫性、出血性疾病。臨床表現(xiàn)以皮膚粘膜出血為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟出血，甚至顱內(nèi)出血。依據(jù)病程，ITP可分類為：新診斷的ITP（確診0～3個(gè)月的ITP患者）、持續(xù)性ITP（確診后3～12個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者）和慢性ITP（血小板持續(xù)減少超過(guò)12個(gè)月的ITP患者）。

       ITP主要發(fā)病機(jī)制是由于機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫失耐受，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。阻止血小板過(guò)度破壞和促進(jìn)血小板生成是不可或缺的ITP治療方法。ITP治療目的是維持患者血小板計(jì)數(shù)在安全水平，防止嚴(yán)重出血發(fā)生。目前，治療ITP的藥物和手段包括糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白（IVIg）、血小板生成素受體激動(dòng)劑、利妥昔單抗和脾切除術(shù)等。

       IVIg可通過(guò)減少血小板的過(guò)度破壞而提升ITP患者的血小板數(shù)量，其可能的機(jī)制在于IVIg具有免疫調(diào)節(jié)活性。目前沒(méi)有數(shù)據(jù)支持不同IVIg產(chǎn)品具有相同的免疫調(diào)節(jié)活性，因此IVIg上市前有必要開(kāi)展臨床試驗(yàn)來(lái)證明其在ITP適應(yīng)癥的有效性與安全性。

       本指導(dǎo)原則旨在為IVIg用于治療ITP患者申請(qǐng)上市許可、或已上市產(chǎn)品發(fā)生重大藥學(xué)變更需開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)提供建議，主要對(duì)IVIg用于治療ITP的臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行了闡述，可能無(wú)法涵蓋臨床試驗(yàn)的所有內(nèi)容，對(duì)于實(shí)際應(yīng)用中的特定問(wèn)題，應(yīng)視具體情況具體研究決定。本指導(dǎo)原則亦將隨科學(xué)技術(shù)發(fā)展和經(jīng)驗(yàn)的積累而逐步完善。

       應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還請(qǐng)同時(shí)參考《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）和其他國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

       二、上市前臨床試驗(yàn)

       （一）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

       IVIg在上市前需在成年及青少年（≥12歲）ITP患者中開(kāi)展臨床試驗(yàn)，可采用單臂、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)設(shè)計(jì)。主要療效（雙側(cè)95%置信區(qū)間下限）不低于60%（主要療效指標(biāo)定義見(jiàn)2.5.1）。

       樣本量除需基于統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)計(jì)算外，還需滿足可評(píng)價(jià)病例數(shù)不低于60例。

       （二）受試者人群

       應(yīng)制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖茉囌呷脒x和排除標(biāo)準(zhǔn)，充分考慮擬納入受試者的ITP病程、既往治療等情況。

       入選標(biāo)準(zhǔn)：建議納入12-65歲、持續(xù)性和慢性ITP患者，受試者基線血小板數(shù)＜30×109/L。入選的患者需要入組前至少3周未使用糖皮質(zhì)激素、或入組前至少3周使用維持劑量糖皮質(zhì)激素且首次給藥后4周內(nèi)未計(jì)劃增加糖皮質(zhì)激素劑量。針對(duì)不同的激素種類，可相應(yīng)地考慮限定受試者在入組前的使用劑量和時(shí)間。

       排除標(biāo)準(zhǔn)：基于受試者安全考慮，應(yīng)參考產(chǎn)品特點(diǎn)、上市同品種的安全性信息和特殊人群等設(shè)立排除標(biāo)準(zhǔn)（參見(jiàn)附錄）。

       （三）給藥方案

       應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，考慮IVIg合理的給藥劑量和輸注方案。針對(duì)ITP適應(yīng)癥，目前國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的IVIg給藥方案包括：0.4 g/kg/天，給藥5天；或1 g/kg/天，給藥1-2天。如果臨床試驗(yàn)中考慮使用其它劑量和輸注方案，建議結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)行論證并提供相關(guān)支持性數(shù)據(jù)和資料。

       （四）合并用藥

       試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)記錄在基線及臨床試驗(yàn)過(guò)程中的所有合并用藥，并評(píng)估其對(duì)療效和安全性評(píng)價(jià)的影響。

       1.糖皮質(zhì)激素的使用

       對(duì)于入組前（至少3周）未使用糖皮質(zhì)激素的受試者，主要療效觀察期（首次給藥后7天內(nèi)）仍不可使用糖皮質(zhì)激素，若需增加糖皮質(zhì)激素使用，應(yīng)視為IVIg治療失敗 。

       對(duì)于入組前至少3周持續(xù)使用維持劑量糖皮質(zhì)激素、且在入組后4周內(nèi)未計(jì)劃增加糖皮質(zhì)激素劑量的受試者，在主要療效觀察期內(nèi)（首次輸注7天內(nèi)）糖皮質(zhì)激素劑量可根據(jù)病情減少，如果受試者所需糖皮質(zhì)激素的劑量增加，則應(yīng)視為治療失敗，若需要調(diào)整激素種類，也應(yīng)評(píng)估是否與治療無(wú)效有關(guān)。

       從受試者權(quán)益保護(hù)出發(fā)，療效觀察期內(nèi)（首次輸注后4周內(nèi)）可結(jié)合受試者具體病情考慮糖皮質(zhì)激素的具體使用，但須全面評(píng)估糖皮質(zhì)激素對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響。

       2.其他合并用藥

       主要包括血小板生成素受體激動(dòng)劑、利妥昔單抗以及其他升血小板藥物等，應(yīng)根據(jù)其代謝特征和是否影響療效評(píng)價(jià)具體規(guī)定禁用期。試驗(yàn)期間禁止使用其他IVIg產(chǎn)品、輸血及其他血液制品。

       （五）有效性評(píng)價(jià)

       考慮到IVIg用于ITP患者的主要目的是通過(guò)減少血小板的過(guò)度破壞而提升血小板數(shù)量，因此，可從輸注IVIg后一定時(shí)間內(nèi)血小板的提升數(shù)量、提升速度以及相應(yīng)的受試者比例考察IVIg的療效。同時(shí)考慮到ITP是一種出血性疾病，因此須進(jìn)行止血療效評(píng)價(jià)。

       主要療效指標(biāo)：

       建議以“提升血小板的有效率”作為主要療效指標(biāo)，“提升血小板的有效率”定義為：首次輸注IVIg后7天內(nèi)血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L且提高到基線2倍以上的受試者比例。

       次要療效指標(biāo)：

       可包括首次輸注IVIg后7天內(nèi)血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L且提高到基線2倍以上的到達(dá)時(shí)間和持續(xù)時(shí)間；首次輸注IVIg后血小板計(jì)數(shù)達(dá)到的峰值、達(dá)峰時(shí)間；止血療效評(píng)價(jià)等。

       次要療效指標(biāo)還可包括完全反應(yīng)（CR）、有效（R）、無(wú)效（NR）、復(fù)發(fā)的受試者數(shù)目和百分比，以及CR或R響應(yīng)到達(dá)時(shí)間和響應(yīng)持續(xù)時(shí)間。

       完全反應(yīng)（CR）、有效（R）、無(wú)效（NR）、復(fù)發(fā)、響應(yīng)到達(dá)時(shí)間和響應(yīng)持續(xù)時(shí)間的定義如下：

       完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，且沒(méi)有出血，至少檢測(cè)2次血小板計(jì)數(shù)，其間至少間隔7 d。

       有效(R)：治療后血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍且沒(méi)有出血，至少檢測(cè)2次血小板計(jì)數(shù)，其間至少間隔7 d。

       無(wú)效(NR)：治療后血小板計(jì)數(shù)<30×109／L或者血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血，至少檢測(cè)2次，其間至少間隔1 d。

       復(fù)發(fā)：治療有效后，血小板計(jì)數(shù)降至30×109／L以下或者不到基礎(chǔ)值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀，至少檢測(cè)2次，其間至少間隔1 d。

       CR或R響應(yīng)到達(dá)時(shí)間：從治療開(kāi)始到獲得CR或R的時(shí)間。

       CR或R響應(yīng)持續(xù)時(shí)間：從獲得CR或R到CR或R消失的時(shí)間。

       建議血小板計(jì)數(shù)考察時(shí)間點(diǎn)為首次輸注IVIg第1-7、14、21、28天，首次輸注IVIg為第1天。止血療效評(píng)價(jià)的考察時(shí)間點(diǎn)為首次輸注IVIg第1-7天。除首次輸注外，整個(gè)試驗(yàn)期間，若受試者發(fā)生出血，可根據(jù)受試者實(shí)際情況考慮再次使用試驗(yàn)藥物并進(jìn)行止血療效評(píng)價(jià)。

       血小板計(jì)數(shù)相關(guān)參數(shù)均應(yīng)使用平均值（含標(biāo)準(zhǔn)偏差）和中位數(shù)（含最小值和最大值）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

       （六）安全性評(píng)價(jià)

       產(chǎn)品安全性應(yīng)基于所有的安全性研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。全面的基線數(shù)據(jù)和患者病史對(duì)于分析臨床試驗(yàn)中發(fā)生的安全信號(hào)至關(guān)重要。應(yīng)記錄并報(bào)告整個(gè)臨床試驗(yàn)中所有受試者發(fā)生的不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE），無(wú)論這些事件是否與試驗(yàn)藥物相關(guān)，并分析不良事件的嚴(yán)重性、與產(chǎn)品的因果關(guān)系、結(jié)果和預(yù)期等。應(yīng)結(jié)合同品種已知安全信號(hào)進(jìn)行討論分析。

       為了客觀評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中所有不良事件/嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系, 必要時(shí)可成立獨(dú)立的安全性監(jiān)查委員會(huì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

       除了常規(guī)的安全性指標(biāo)，還應(yīng)結(jié)合血液制品和IVIg本身的特點(diǎn)考慮安全性觀察指標(biāo)，包括關(guān)注輸液相關(guān)不良事件、血液傳播相關(guān)病毒、電解質(zhì)、凝血功能、直接抗球蛋白試驗(yàn)（Direct Antiglobulin Test, DAT; direct Coombs’ test）等。

       安全性評(píng)估應(yīng)監(jiān)測(cè)輸注IVIg的短期耐受性（監(jiān)測(cè)血壓、心率、體溫和其他不良事件）。在輸液過(guò)程中及輸液后72小時(shí)內(nèi)開(kāi)始的所有AE均應(yīng)作為輸液相關(guān)AE進(jìn)行歸類和分析，應(yīng)評(píng)估AE與輸液速度和劑量的相關(guān)性。

       關(guān)于病毒安全性，研究者應(yīng)按照臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范監(jiān)測(cè)受試者的病毒安全性，收集并提供臨床試驗(yàn)中輸注IVIg患者的所有可用數(shù)據(jù)。申請(qǐng)人應(yīng)證明已建立可以收集輸注IVIg的患者信息、并能夠?qū)θ魏胃腥狙杆龠M(jìn)行檢測(cè)和上報(bào)的系統(tǒng)。臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)相關(guān)病毒學(xué)標(biāo)志物轉(zhuǎn)陽(yáng)時(shí)，需及時(shí)復(fù)查，并進(jìn)行病毒核酸檢測(cè)，必要時(shí)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

       對(duì)其他傳染性病原體進(jìn)行安全監(jiān)測(cè)的基本原則與病毒一致。

       臨床試驗(yàn)生物樣本及備份樣本的儲(chǔ)存條件應(yīng)根據(jù)生物樣本擬保存的時(shí)間及相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)擬定，尤其對(duì)于備份樣本，若無(wú)相關(guān)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，則建議于-70℃保存，以備將來(lái)檢測(cè)的需要。

       安全性觀察時(shí)間為受試者首次輸注IVIg后至少3個(gè)月。

       臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的其他安全性問(wèn)題，包括過(guò)敏反應(yīng)、血栓形成、腎功能損害、輸血相關(guān)急性肺損傷、無(wú)菌性腦膜炎綜合征、溶血反應(yīng)等潛在風(fēng)險(xiǎn)，研究者應(yīng)注意觀察相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床癥狀和體征等，必要時(shí)可增加相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的檢測(cè)次數(shù)或方案規(guī)定外的檢測(cè)，以便盡早發(fā)現(xiàn)和及時(shí)處置。關(guān)于腎功能監(jiān)測(cè)，尤其應(yīng)關(guān)注有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的患者和接受高劑量IVIg的患者。具體內(nèi)容建議參考國(guó)內(nèi)外同品種相關(guān)安全性信息，如：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于修訂靜注人免疫球蛋白和凍干靜注人免疫球蛋白說(shuō)明書(shū)的公告》（2019年第1號(hào)）中所附的說(shuō)明書(shū)、EMA關(guān)于IVIg的核心產(chǎn)品特性總結(jié)（summary of product characteristics, SmPC）指導(dǎo)原則等（參見(jiàn)附錄）。

       三、上市后臨床試驗(yàn)

       上市后須開(kāi)展兒童（＜12歲）ITP患者的臨床試驗(yàn)。樣本量主要依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)估算，兩個(gè)年齡段（6-12歲、＜6歲）的病例數(shù)保持均衡。兒童受試者基線血小板數(shù)應(yīng)＜20×109/L。

       其他試驗(yàn)要求可參考上市前臨床試驗(yàn)要求。

       安全性數(shù)據(jù)應(yīng)包括一份關(guān)于兒童安全數(shù)據(jù)集的單獨(dú)評(píng)估，該評(píng)估應(yīng)與成人及青少年數(shù)據(jù)集進(jìn)行比較，并在說(shuō)明書(shū)中列出相關(guān)差異。

       四、藥學(xué)變更時(shí)的臨床試驗(yàn)

       藥學(xué)變更可能改變IVIg的結(jié)構(gòu)和活性，進(jìn)而可能影響其臨床療效和安全性。藥學(xué)發(fā)生變更時(shí)，須證明藥學(xué)變更后產(chǎn)品在質(zhì)量、安全性和療效方面與變更前產(chǎn)品具有可比性。建議從質(zhì)量考察開(kāi)始，必要時(shí)可通過(guò)非臨床或臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。藥學(xué)變更需開(kāi)展的研究可參考相關(guān)指導(dǎo)原則。遞交申請(qǐng)時(shí)需要說(shuō)明藥學(xué)變更對(duì)產(chǎn)品療效和安全性可能造成的潛在影響，并對(duì)臨床試驗(yàn)計(jì)劃的合理性進(jìn)行闡述和論證。

       已上市產(chǎn)品發(fā)生重大藥學(xué)變更，如不能排除藥學(xué)變更對(duì)IVIg結(jié)構(gòu)和活性的影響，可能影響產(chǎn)品療效和安全性，需開(kāi)展新的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)要求與新藥上市前一致（參考上述第2部分的內(nèi)容），上市后重點(diǎn)收集安全性信息。

       五、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃

       風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，并基于風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的一般指導(dǎo)原則進(jìn)行制定。制定的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃應(yīng)包括但不限于本部分論述的內(nèi)容，可從以下幾點(diǎn)進(jìn)行考慮：在上市前臨床試驗(yàn)中，應(yīng)根據(jù)受試者人群特征、產(chǎn)品特點(diǎn)等內(nèi)容設(shè)置合理的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃；上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中，需要對(duì)未納入臨床試驗(yàn)的人群制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和藥物警戒計(jì)劃，未納入臨床試驗(yàn)的人群主要是基于前期臨床試驗(yàn)相關(guān)的患者排除標(biāo)準(zhǔn)而得出，該部分人群可能成為IVIg的潛在使用人群，但限于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)且無(wú)法從臨床試驗(yàn)中獲得其使用IVIg的信息；風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中應(yīng)包含對(duì)重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)及非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)控及處理措施。

       IVIg可能的安全風(fēng)險(xiǎn)包括：輸液反應(yīng)、超敏反應(yīng)、血栓栓塞、急性腎衰竭、無(wú)菌性腦膜炎綜合征、溶血性貧血、輸血有關(guān)的急性肺損傷、干擾血清學(xué)檢測(cè)和病毒感染等（參見(jiàn)附錄）。

       參考文獻(xiàn)

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       [5]劉新光，候明.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥研究與診治國(guó)際共識(shí)報(bào)告更新（2019版）解讀.中華血液學(xué)雜志，2020, 41（2）：89-92.

       [6]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于修訂靜注人免疫球蛋白和凍干靜注人免疫球蛋白說(shuō)明書(shū)的公告（2019年第1號(hào)）[EB/OL].2019-1-15.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/334461.html.

       附錄

       IVIg在國(guó)內(nèi)外已上市多年，其在臨床使用中已有較多的安全性信息。輸注IVIg的相關(guān)不良反應(yīng)和特殊注意事項(xiàng)，可參考國(guó)內(nèi)外同品種相關(guān)安全性信息?，F(xiàn)作為附錄，供臨床試驗(yàn)中的排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定、安全性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)管理參考。

       （一）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于修訂靜注人免疫球蛋白和凍干靜注人免疫球蛋白說(shuō)明書(shū)的公告》（2019年第1號(hào)）中所附的說(shuō)明書(shū)

       【不良反應(yīng)】：

       1.國(guó)外臨床試驗(yàn)

       同類的國(guó)外上市產(chǎn)品在超過(guò)5%的臨床試驗(yàn)受試者中觀察到以下常見(jiàn)不良反應(yīng)：頭痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疼痛、乏力、背痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、輸液部位反應(yīng)、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、高血壓、低血壓、心動(dòng)過(guò)速等。

       2.國(guó)內(nèi)上市后監(jiān)測(cè)

       本品及同類的國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品監(jiān)測(cè)到如下不良反應(yīng)/事件，由于這些不良反應(yīng)/事件是在無(wú)法確定總數(shù)的人群中自發(fā)報(bào)告的，因此不能準(zhǔn)確估算其發(fā)生率：

       （1）全身性損害：畏寒、高熱、胸痛、不適、蒼白、乏力、眶周水腫、水腫、全身酸痛等。

       （2）皮膚及其附件損害：斑丘疹、紅斑性皮疹、局限性皮膚反應(yīng)、表皮松解、多發(fā)性紅斑、皮炎（如大皰性皮炎）、出汗增加等。

       （3）免疫功能紊亂和感染：過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏樣反應(yīng)、輸液反應(yīng)、過(guò)敏性休克等。

       （4）心血管系統(tǒng)損害：紫紺、心悸、高血壓、心律失常等。

       （5）神經(jīng)系統(tǒng)損害：頭暈、昏迷、意識(shí)喪失、震顫、肌肉不自主收縮、感覺(jué)減退等。

       （6）呼吸系統(tǒng)損害：呼吸困難、呼吸急促、呼吸暫停、喘息、喉頭水腫、呼吸功能不全、輸血相關(guān)急性肺損傷、低氧血癥等。

       （7）血管損害和出凝血障礙：潮紅、靜脈炎等。

       （8）**障礙：激越、**障礙、嗜睡等。

       （9）代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙：高血糖。（注：藥品成份中含糖類的，注明此項(xiàng)）

       （10）血液系統(tǒng)損害：白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏等。

       3.國(guó)外上市后監(jiān)測(cè)

       同類的國(guó)外上市產(chǎn)品還監(jiān)測(cè)到如下不良反應(yīng)/事件，由于這些不良反應(yīng)/事件是在無(wú)法確定總數(shù)的人群中自發(fā)報(bào)告的，因此不能準(zhǔn)確估算其發(fā)生率：

       （1）皮膚及其附件損害：史蒂文斯-約翰遜綜合征等。

       （2）神經(jīng)系統(tǒng)損害：癲癇發(fā)作、無(wú)菌性腦膜炎等。

       （3）呼吸系統(tǒng)損害：急性呼吸窘迫綜合征、肺水腫、支氣管痙攣等。

       （4）血管損害和出凝血障礙：血栓形成等。

       （5）血液系統(tǒng)損害：血漿黏度增加、溶血反應(yīng)等。

       （6）泌尿系統(tǒng)損害：腎功能損害等。

       【注意事項(xiàng)】：

       1.監(jiān)測(cè)急性腎功能衰竭患者的腎功能，包括血尿素氮、血肌酐和尿量。對(duì)于腎功能不全或衰竭的患者，要以最小的速度輸注。易感患者使用本品可能引起腎功能異常。使用含蔗糖的本品患者，更易引起腎功能異常和急性腎功能衰竭。

       2.可能發(fā)生血栓性事件。監(jiān)測(cè)有血栓形成事件已知危險(xiǎn)因素的患者；對(duì)有高粘血癥風(fēng)險(xiǎn)患者的血液粘度進(jìn)行基線評(píng)估。對(duì)于有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的患者，要在最小劑量下緩慢輸注。

       3.可能發(fā)生無(wú)菌性腦膜炎綜合征，特別是在高劑量或快速輸注時(shí)。

       4.可能發(fā)生溶血性貧血。監(jiān)測(cè)溶血和溶血性貧血患者的臨床體征和癥狀。

       （二）EMA關(guān)于IVIg的核心產(chǎn)品特性總結(jié)（SmPC）指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容

       為避免發(fā)生潛在并發(fā)癥，需采取以下措施：1）嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案或說(shuō)明書(shū)規(guī)定的輸注速度進(jìn)行IVIg輸注。以較慢的初始速度進(jìn)行靜脈輸注，如果患者耐受性良好，可逐步提升至最高速度。如果發(fā)生不良反應(yīng)，則必須降低給藥速度或停止輸注，此后所需治療要根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度來(lái)決定；2）整個(gè)輸液期間，密切監(jiān)測(cè)和觀察患者癥狀和體征。特別是首次輸注IVIg的患者、變更IVIg產(chǎn)品種類的患者或距離上次輸注間隔時(shí)間較長(zhǎng)的患者，應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)完成輸注并密切監(jiān)測(cè)第一次輸注期間至輸注后的1小時(shí)內(nèi)患者癥狀和體征。對(duì)于其他患者，應(yīng)觀察到給藥后至少20分鐘。

       對(duì)于所有患者，靜脈輸注IVIg時(shí)均要求：IVIg輸注前要充分水化；監(jiān)測(cè)尿液排出量；監(jiān)測(cè)血清肌酐水平；避免同時(shí)使用髓袢利尿劑。

       患者輸注IVIg后可能發(fā)生如下的反應(yīng)，對(duì)此須特別注意并采取預(yù)防措施。

       （1）輸液反應(yīng)：某些不良反應(yīng)（例如頭痛、面部潮紅、寒栗、肌痛、喘鳴、心動(dòng)過(guò)速、腰痛、惡心、低血壓）可能與輸液速度有關(guān)，且這些不良反應(yīng)可能更常見(jiàn)于以下患者：1）首次輸注IVIg的患者，或在極少數(shù)情況下變更IVIg產(chǎn)品種類的患者、或距離上次輸注間隔時(shí)間較長(zhǎng)的患者；2）患有未經(jīng)治療的感染或潛在的慢性炎癥患者。

       （2）過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)比較少見(jiàn)。下列患者可能出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)：有抗-IgA抗體且無(wú)法檢測(cè)到IgA的患者；對(duì)人正常免疫球蛋白以往治療已耐受的患者。萬(wàn)一出現(xiàn)休克，應(yīng)立即實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)休克治療。

       （3）血栓栓塞：有臨床資料表明，輸注IVIg和血栓栓塞事件有關(guān)，例如心肌梗死、腦血管意外（包括中風(fēng)）、肺栓塞及深靜脈血栓形成有關(guān)。深靜脈血栓形成可能與高危患者輸注高劑量免疫球蛋白導(dǎo)致血液粘度相對(duì)增加有關(guān)。對(duì)于肥胖患者及已存在血栓風(fēng)險(xiǎn)因素（如高齡、高血壓、糖尿病伴有血管疾病或血栓病史、獲得性或遺傳性易栓癥、長(zhǎng)期制動(dòng)、患有使血液粘度升高的疾病等）的患者，開(kāi)處方及輸注IVIg時(shí)需要謹(jǐn)慎。對(duì)于存在血栓栓塞不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的患者，在給予IVIG時(shí)應(yīng)以最小的速率及適宜的劑量進(jìn)行輸注。

       （4）急性腎衰竭：接受IVIg治療的患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭的病例已有報(bào)道。在大多數(shù)情況下，風(fēng)險(xiǎn)因素是已確定的，如腎功能不全、糖尿病、低血容量、超重、年齡超過(guò)65歲等。輸注IVIg之前，應(yīng)評(píng)估腎 臟功能。對(duì)于有急性腎功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)以最小速度和適宜劑量輸注IVIg。如果腎功能受損，應(yīng)考慮停用IVIg。

       文獻(xiàn)報(bào)道，腎功能障礙和急性腎功能衰竭與輸注含有蔗糖、葡萄糖或麥芽糖等輔料的IVIg有關(guān)，其中以蔗糖作為穩(wěn)定劑的產(chǎn)品占了較大的比例。對(duì)于存在急性腎功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者，尤其要關(guān)注這些輔料帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

       （5）無(wú)菌性腦膜炎綜合征：已有報(bào)道無(wú)菌性腦膜炎綜合征（aseptic meningitis syndrome，AMS）的發(fā)生與IVIg治療有關(guān)，特別是在高劑量（2 g/kg）或快速輸注時(shí)，通常在IVIG治療后的幾個(gè)小時(shí)至2天內(nèi)開(kāi)始出現(xiàn)。停止IVIg治療后，AMS在幾天內(nèi)得以緩解且無(wú)后遺癥。

       （6）溶血性貧血：IVIg產(chǎn)品含有血型抗體，可能導(dǎo)致直接抗球蛋白反應(yīng)（Coombs’ 試驗(yàn)）陽(yáng)性，少數(shù)情況下出現(xiàn)溶血。IVIg治療后可通過(guò)促進(jìn)紅細(xì)胞鰲合而發(fā)生溶血性貧血，因此應(yīng)對(duì)輸注IVIg患者進(jìn)行臨床體征及溶血癥狀監(jiān)測(cè)。

       （7）中性粒細(xì)胞減少癥/白細(xì)胞減少癥：有報(bào)道稱，IVIg治療后可出現(xiàn)短暫的中性粒細(xì)胞數(shù)量減少和/或偶發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥，有時(shí)會(huì)很嚴(yán)重。這種情況通常發(fā)生在輸注IVIg后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)，并在7至14天內(nèi)自行消退。

       （8）輸血有關(guān)的急性肺損傷：在輸注IVIg的患者中，有輸血相關(guān)急性肺損傷（transfusion related acute lung injury，TRALI）的報(bào)道。TRALI的癥狀表現(xiàn)為嚴(yán)重缺氧、呼吸困難、氣促、紫紺、發(fā)熱和低血壓，這些癥狀一般發(fā)生在輸液6小時(shí)內(nèi)（通常在1-2小時(shí)內(nèi)）。因此，必須對(duì)輸注IVIg的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如果發(fā)生肺部不良反應(yīng)必須立即停止輸注。TRALI是一種潛在的威脅生命的狀況，需要立刻進(jìn)入ICU（intensive-care-unit）處理。

       （9）血清學(xué)檢測(cè)的干擾：輸注免疫球蛋白后，患者血液中各種被動(dòng)轉(zhuǎn)入的抗體短暫增多，導(dǎo)致血清學(xué)檢測(cè)呈假陽(yáng)性?？辜t細(xì)胞表面抗原（如A、B、D）抗體的被動(dòng)轉(zhuǎn)入可能會(huì)干擾一些紅細(xì)胞抗體的血清學(xué)試驗(yàn)，比如直接抗球蛋白試驗(yàn)（DAT，直接Coombs’試驗(yàn)）。

       （10）可傳染性病原體：IVIg的原料來(lái)自健康人血漿，雖然對(duì)原料血漿進(jìn)行了相關(guān)病原體的篩查，并在生產(chǎn)工藝中加入了去除和滅活病原體的措施，但理論上仍存在傳播某些已知和未知病原體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

       此外，給予免疫球蛋白可能削弱減毒活病毒**（如麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎和水痘）的療效，這種影響可持續(xù)至少6周甚至長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。給予IVIg后，須經(jīng)過(guò)3個(gè)月的間隔才能再進(jìn)行減毒活**接種。對(duì)于麻疹**接種者，IVIg對(duì)療效的影響可能持續(xù)長(zhǎng)達(dá)1年，因此接種麻疹**后應(yīng)核查抗體狀態(tài)。接受大劑量（2 g/kg）IVIg的患者，建議間隔8-9個(gè)月后接種含麻疹成分的**。（參見(jiàn)“特殊健康狀態(tài)兒童預(yù)防接種專家共識(shí)之二十——靜脈注射免疫球蛋白使用者的預(yù)防接種”，中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2019(34)5:336-337）