近日，Zynerba Pharmaceuticals宣布了一項(xiàng)為期14周、使用大 麻二酚（CBD）治療脆性X綜合征（FXS）兒童和青少年的臨床研究（CONNECT-FX）的頂線結(jié)果。實(shí)驗(yàn)性藥物Zygel（ZYN002 CBD凝膠）與安慰劑相比，未能達(dá)到主要終點(diǎn)以及三個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，但在FMR1基因完全甲基化患者的特別分析中達(dá)到主要終點(diǎn)。
據(jù)悉，CONNECT-FX是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2/3期臨床研究，評(píng)估了Zygel用于FXS患者行為癥狀的療效和安全性。該研究在美國、澳大利亞和新西蘭的21個(gè)臨床試驗(yàn)點(diǎn)招募了245例確認(rèn)為FMR1基因完全突變的FXS患者。所有患者在最初的2周內(nèi)服用安慰劑，結(jié)果33例患者沒有進(jìn)入之后的隨機(jī)分組。212例患者被納入意向治療（ITT）人群，隨機(jī)分為兩組，分別接受試驗(yàn)藥物治療或安慰劑（Zygel：n=110；安慰劑：n=102），為期12周。Zygel治療劑量取決于患者的體重。體重≤35公斤，則每天兩次收到2小袋凝膠（約每12小時(shí)1小袋）；體重＞35千克，則每天收到4小袋凝膠（大約每12小時(shí)2小袋）。該凝膠將被用于清潔、干燥、完整的上臂/肩膀皮膚。之后收集血液樣本用于安全性分析。一個(gè)獨(dú)立的分析實(shí)驗(yàn)室還將進(jìn)行CGG重復(fù)和甲基化狀態(tài)分析。此外，還將要求父母/監(jiān)護(hù)人及研究醫(yī)生完成問卷和量表。最終劑量給藥后，每周電話隨訪，共計(jì)4周。
結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Zygel組患者在異常行為檢查表（ABC-CFXS）社交回避子量表的改善情況上沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著性，未達(dá)到主要終點(diǎn)。從基線檢查到治療結(jié)束的變化，Zygel組患者在ABC-CFXS易怒性子量表得分、ABC-CFXS社交無反應(yīng)/嗜睡子量表評(píng)分、臨床總體印象改善三方面的改善均沒有顯示出統(tǒng)計(jì)上的顯著性，未能達(dá)到關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
但是對(duì)試驗(yàn)中受影響最嚴(yán)重的患者——FMR1基因至少有90%甲基化（完全甲基化）進(jìn)行預(yù)先計(jì)劃的特別分析證明，與安慰劑相比，接受Zygel治療12周后，患者ABC-CFXS社交回避子量表的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.020），中位改善為40.0％ vs. 21.1％。這一特別分析組包括CONNECT-FX研究80%的參與患者。Zynerba認(rèn)為，約60%的FXS患者會(huì)發(fā)生完全甲基化。基于這一影響人群和癥狀改善分析結(jié)果，公司打算與美國FDA就Zygel的監(jiān)管途徑進(jìn)行會(huì)面。
安全性方面，Zygel顯示耐受性非常好，安全性與之前臨床試驗(yàn)發(fā)布的數(shù)據(jù)一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。
FXS是一種罕見的遺傳發(fā)育障礙，是遺傳性智力障礙和自閉癥譜系障礙的主要已知原因。它是男性最常見的遺傳性智力障礙，發(fā)生率約為1/3,600-4,000，也是女性智力障礙的重要原因發(fā)生率1/4,000-6,000。這種疾病會(huì)對(duì)突觸功能、可塑性和神經(jīng)元聯(lián)系產(chǎn)生負(fù)面影響，并導(dǎo)致一系列智力障礙和行為癥狀。在美國，大約有7.1萬人患有FXS，其中大約60％的患者有FMR1基因的完全甲基化。
Zygel是第一個(gè)也是唯一一個(gè)作為藥物生產(chǎn)的CBD。它是一種非產(chǎn)生快感的大 麻素，而是一種專利保護(hù)的滲透增強(qiáng)凝膠，可通過皮膚和循環(huán)系統(tǒng)經(jīng)皮給藥。該實(shí)驗(yàn)性治療方法目前正在開發(fā)治療患有FXS、孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）的兒童患者、22q-（GⅡ缺失綜合征）以及稱為發(fā)育性和癲癇性腦病（DEE）的一組罕見和超罕見的癲癇。
參考來源：
1、Zynerba fragile after pivotal failure
2、Zynerba Pharmaceuticals Announces Top Line Results from Pivotal CONNECT-FX Trial of Zygel? (CBD Gel) in Fragile X Syndrome
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