引言
2020年5月28日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)塞瑞替尼(Ceritinib)單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。自此，塞瑞替尼再添一新適應(yīng)癥，入局ALK陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療，為醫(yī)生提供了新選擇，為患者帶來切實(shí)獲益。
塞瑞替尼合成路線簡介
① WO2008/073687
在專利WO2008/073687以及文獻(xiàn)Journal of Medicinal Chemistry(2013)，56(14)，5675中，報道了塞瑞替尼原研實(shí)驗(yàn)室合成路線。該路線以2-異丙基磺?；桨?與2，4，5-三氯嘧啶2為起始物料，經(jīng)取代反應(yīng)得到中間體3。3-氟-6-甲基氯苯經(jīng)硝化、兩步親核取代、還原、氨基保護(hù)得到中間體10。中間體3與中間體10經(jīng)親核取代、脫Boc 保護(hù)基得到目標(biāo)產(chǎn)物塞瑞替尼( ceritinib)。
考察該方法，由于起始原料2, 4, 5-三氯嘧啶2中的三個氯原子在發(fā)生親核取代反應(yīng)時，選擇性差異有限，存在多個競爭反應(yīng)，使副反應(yīng)增加。另外，為了減少副反應(yīng)，對中間體9中的哌 啶環(huán)進(jìn)行仲胺的Boc保護(hù)，從而增加反應(yīng)步驟。同時，由于副反應(yīng)的存在，使大多數(shù)反應(yīng)的后處理不得不通過柱層析來純化分離，操作繁瑣，總收率降低，不適合工業(yè)化放大的要求。并且，Suzuki 反應(yīng)需要在150oC微波條件下進(jìn)行，反應(yīng)條件過于苛刻。
② CN 103992262 B
以硝基苯基吡啶12為原料，經(jīng)催化氫化反應(yīng)得到哌 啶基苯胺中間體13，中間體13經(jīng)桑德邁爾（Sandmeyer)反應(yīng)得到溴代苯基中間體14。中間體14經(jīng)鈀催化劑催化進(jìn)行親核取代反應(yīng)，120oC反應(yīng)8h，得到中間體16。而后，經(jīng)Pd/C還原得到嘧啶胺基中間體17。最后，以Pd(dba)2為催化劑，NaHMDS為堿，在DMF中反應(yīng)8h，得到目標(biāo)產(chǎn)物ceritinib，路線共5步反應(yīng)，總收率43.4%。
③ CN 106854200 B
復(fù)星醫(yī)藥公司在專利CN 106854200 B中報道了一種塞瑞替尼公斤級合成方法。向1000L氫化反應(yīng)釜中加入400L的甲醇，50kg的中間12，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氬氣置換三次，加入5kg 10%的濕鈀碳（干基1.5kg)，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應(yīng)壓力0.5MPa，溫度30oC，反應(yīng)5小時。過濾反應(yīng)液，催化劑可于后續(xù)批次重復(fù)套用。濾液加入至1000L氫化反應(yīng)釜中，加入30.6L濃鹽酸，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氬氣置換三次，加入14.5kg 10 %濕鉑碳（干基 5.0kg)，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應(yīng)壓力1.2MPa，溫度30oC，反應(yīng)16小時。過濾，催化劑可后續(xù)批次重復(fù)套用。濾液在50oC以下減壓濃縮，過濾，真空干燥12小時，得到55.0kg類白色固體13·HCl。收率:93%，純度99.7%。
而后，13·HCl與中間體3經(jīng)親核取代反應(yīng)，在異丙醇中回流24小時，得到塞瑞替尼鹽酸鹽20。塞瑞替尼鹽酸鹽在乙醇與水的混合溶液中，加入NaOH水溶液進(jìn)行游離，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物塞瑞替尼。
不過，有文獻(xiàn)指出[5]，該專利中第三步，中間體13與化合物3在異丙醇中回流反應(yīng)，不能得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)不能進(jìn)行。
④ CN 108440499 A
專利CN 108440499 A報道了另一種塞瑞替尼合成路線。該路線首先以中間體10與起始原料2在堿作用下進(jìn)行親核反應(yīng)，得到中間體21。而后，以NaH為堿，與砜基苯胺反應(yīng)得到中間體11。最后，脫去Boc保護(hù)基，得到目標(biāo)產(chǎn)物塞瑞替尼。該路線優(yōu)點(diǎn)在于所涉及中間體均為固體且反應(yīng)收率、純度較高，能夠通過重結(jié)晶，打漿等方式純化，避免了柱層析操作。且無貴金屬催化劑的使用。
⑤ CN 109748885 A
專利CN 109748885 A提供了一種新的合成路線，利用2-硝基-4,5-二甲基氯苯22和異丙醇于堿存在下，經(jīng)取代反應(yīng)生成2-硝基-4,5-二甲基苯基異丙基醚23。 然后經(jīng)和鹵代乙醛縮二醇縮合、氨-氯化銨-硼氫化鈉還原成環(huán)得到4-異丙氧基-5-硝基-2-哌 啶-4-基甲苯24。所得4-異丙氧基-5-硝基-2-哌 啶-4-基甲苯24經(jīng)過氨基保護(hù)得到中間體25。然后于溶劑中催化加氫還原硝基為氨基得到苯胺中間體10，所得苯胺中間體10和氰胺反應(yīng)制備4-異丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌 啶-4-基甲苯硝酸鹽26，胍基中間體26與和2，3-二氯丙烯腈于堿存在下縮合得到嘧啶環(huán)中間體27。然后和2-異丙磺?；u代苯在醋酸鈀催化下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，脫N-取代保護(hù)劑得到目標(biāo)產(chǎn)物塞瑞替尼。
⑥ Journal of Chemical Research, 2015, 39(8), 475
另外，Journal of Chemical Research雜志報道了一條經(jīng)Sandmeyer反應(yīng)制備塞瑞替尼的合成路線。該路線以二氯嘧啶化合物28作為起始原料，與起始原料1經(jīng)親核取代得到中間體29。而后，與Boc保護(hù)的哌 啶基苯胺10反應(yīng)，得到中間體30。經(jīng)鈀碳還原得到含有嘧啶氨基結(jié)構(gòu)的中間體31。最后，經(jīng)Sandmeyer反應(yīng)完成氨基與鹵素置換，然后加入HCl脫掉Boc保護(hù)基，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物塞瑞替尼。
結(jié)語
塞瑞替尼于2018年5月在中國大陸獲批上市，同年10月，進(jìn)入國家醫(yī)保目錄。針對接受過克唑替尼治療后進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK陽性的NSCLC患者提供安全有效的治療，為此類患者帶來顯著的臨床獲益。
目前塞瑞替尼已經(jīng)在美國、歐盟、加拿大和日本等全球多個國家和地區(qū)批準(zhǔn)上市。同時，諾華在肺癌領(lǐng)域的產(chǎn)品管線日益強(qiáng)大，如BRAF抑制劑達(dá)拉非尼，MEK抑制劑曲美替尼，C-MET抑制劑卡馬替尼（INC280），以及IL-1β抑制劑Canakinumab (ACZ885)等藥物，并在中國大陸開展多個臨床研究，囊括多種機(jī)制，將能夠覆蓋不同的疾病亞型，相信必將在不久的將來為患者帶來更多全面獲益。
參考文獻(xiàn)
1. WO2008/073687
2. Journal of Medicinal Chemistry,2013, 56(14), 5675.
3. CN 103992262 B
4. CN 106854200 B
5. CN 108440499 A
6. CN 109748885 A
7. Journal of Chemical Research, 2015, 39(8), 475.
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