自身免疫性疾病，種類繁多且大都為難治性重疾，為當(dāng)下藥物開發(fā)的重要方向之一。JAK-STAT通路為已被證明且為數(shù)不多的免疫調(diào)節(jié)通路，尤其是JAK抑制劑，全球已上市多個(gè)藥物，如托法替尼等。國內(nèi)方面，JAK抑制劑的開發(fā)也有10余個(gè)品種進(jìn)入到臨床階段，并由江蘇恒瑞領(lǐng)跑賽道，總體開發(fā)火熱且臨床適應(yīng)癥（如骨髓纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斑禿等）非常值得期待。
1、JAK抑制劑&靶點(diǎn)通路介紹
目前，哺乳動(dòng)物體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)4個(gè)JAK家族成員(JAK1、JAK2、JAK3及TYK2)以及7個(gè)STAT家族成員(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6)；且進(jìn)一步的研究表明，有超過50種細(xì)胞因子和生長因子的生物學(xué)效應(yīng)是通過JAK激酶及其JAK-STAT途徑介導(dǎo)；常見的最主要的生物學(xué)效應(yīng)即為免疫調(diào)節(jié)。
2、全球已上市藥物介紹
JAK靶點(diǎn)開發(fā)時(shí)間不到20年，但目前已有近7個(gè)品種獲批上市，適應(yīng)癥主要為腫瘤和自身免疫性疾病，進(jìn)一步細(xì)化適應(yīng)癥主要為骨髓纖維化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。下面重點(diǎn)介紹獲FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化患者的JAK抑制劑（蘆可替尼），及用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的JAK抑制劑（托法替尼）。
蘆可替尼（Ruxolitinib）
蘆可替尼，由Incyte和諾華公司聯(lián)合開發(fā)，2011年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，是被美國FDA批準(zhǔn)用于治療中?；蚋呶９撬枥w維化患者的JAK1/2抑制劑。另，該品種在真性紅細(xì)胞增多癥、急性移植物抗宿主病方面都有臨床開發(fā)。
全球銷售額方面，2015年蘆可替尼的年銷即＞10億美元，并逐年遞增，2019年年銷已達(dá)到27.99億美元。但令人意外的是！國內(nèi)對于該品種的注冊申報(bào)，除原研諾華已獲批進(jìn)口外，國內(nèi)竟尚無藥企對該品種進(jìn)行注冊申報(bào)。
托法替尼（Tofacitinib）
托法替尼是美國輝瑞研發(fā)的一種口服小分子JAK抑制劑，具有較好的JAK選擇性，2012年11月，美國FDA批準(zhǔn)枸櫞酸托法替尼用于對甲氨蝶呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者；該品種為FDA批準(zhǔn)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的JAK抑制劑。目前，除獲批適應(yīng)癥外，托法替尼還在強(qiáng)直性脊柱炎、特應(yīng)性皮炎、干燥性角膜結(jié)膜炎以及克羅恩病等疾病中的療效進(jìn)行驗(yàn)證。
全球銷售額方面，2017年托法替尼的年銷即＞10億美元，2019年年銷已達(dá)到22.42億美元。國內(nèi)對于該品種的注冊申報(bào)，除原研輝瑞已獲批進(jìn)口外，國內(nèi)藥企正大天晴、齊魯制藥的仿制品種均以化藥4類注冊申報(bào)，且已獲批生產(chǎn)。
3、國內(nèi)1類創(chuàng)新品種&恒瑞領(lǐng)跑
國內(nèi)目前對于JAK激酶抑制劑的開發(fā)，已有近10個(gè)品種進(jìn)入到臨床開發(fā)階段，賽道中最為靠前的即為恒瑞開發(fā)的品種SHR-0302，目前已進(jìn)入到臨床III期；而進(jìn)入II期階段的品種有李氏大藥廠的Zotiraciclib，澤璟生物的Alkotinib、Jaktinib，迪哲醫(yī)藥的AZD-4205；所有品種情況見下表。在這里主要介紹下恒瑞公司的SHR-0302，以及澤璟生物的兩款I(lǐng)I期品種。
SHR-0302（恒瑞）
江蘇恒瑞開發(fā)的JAK1抑制劑SHR-0302，目前處于臨床III期，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；同時(shí)，對于適應(yīng)癥“潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎、克羅恩氏病、斑禿”也在臨床進(jìn)行當(dāng)中。2018年1月，江蘇恒瑞與美國Arcutis 達(dá)成合作協(xié)議，Arcutis公司將獲得SHR-0302作為皮膚疾病治療的局部外用制劑，并在美國、歐盟和日本獨(dú)家臨床開發(fā)、注冊和市場銷售，而恒瑞可獲得＞2億美元的首付款和里程碑款，外加上市后的銷售提成。
Jaktinib&Alkotinib（澤璟生物）
澤璟生物開發(fā)兩款JAK抑制劑，目前于國內(nèi)均進(jìn)入到臨床階段。
Jaktinib，臨床開發(fā)用于治療骨髓纖維化和斑禿，包括骨髓纖維化、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、特發(fā)性肺纖維化、強(qiáng)直性脊柱炎以及中、重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；在臨床開發(fā)過程中，澤璟制藥相繼完成了天使輪融資、A輪融資、B輪融資。
Alkotinib，臨床開發(fā)的方向?yàn)榉切〖?xì)胞肺癌，進(jìn)一步確定為用于治療ALK陽性或ROS1陽性且經(jīng)一線（化療或克唑替尼）治療失敗的晚期NSCLC。
4、小結(jié)
綜上，即為全球?qū)τ贘AK激酶抑制劑的整體開發(fā)概況。全球已上市藥物多為大型制藥公司開發(fā)，市場表現(xiàn)正在逐漸攀升，受關(guān)注度較高。而國內(nèi)，對于該方向相關(guān)靶點(diǎn)的開發(fā)，也都是非常知名的創(chuàng)新型制藥公司在做，且即將進(jìn)入到收獲期！而未來，不僅僅是JAK激酶抑制劑方向，相信整個(gè)自身免疫性疾病領(lǐng)域必將為全球藥企必爭之地。
參考資料：
1.JAK–STAT pathway targeting for the treatment of inflammatory bowel disease. Nature Reviews | Gastroenterology & Hepatology. https://doi.org/10.1038/ s41575-020-0273-0
2.JAK/STAT, Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt and BCR-ABL in cell cycle progression and leukemogenesis. www.nature.com.
3.Sciencedirect數(shù)據(jù)庫
4.Pharmacodia數(shù)據(jù)庫
5.Yaozh數(shù)據(jù)庫
6.各大官網(wǎng)信息
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