法國生物制藥公司Inventiva近日宣布，評(píng)估PPAR激動(dòng)劑lanifibranor治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）IIb期NATIVE研究取得陽性頂線結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在意向性治療人群（ITT）和符合方案人群（PPP）中，lanifibranor治療24周達(dá)到了脂肪變性活動(dòng)度纖維化評(píng)分（SAF）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低且纖維化沒有惡化的主要終點(diǎn)。此外，也達(dá)到了多個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括NASH消失且纖維化無惡化、肝 臟纖維化改善且NASH無惡化。
NATIVE是一項(xiàng)24周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，共入組247例NASH患者。試驗(yàn)主要目的是評(píng)估lanifibranor在改善肝 臟炎癥和肝細(xì)胞膨脹方面的療效。次要終點(diǎn)包括：NASH消失，脂肪變性、炎癥、膨脹、纖維化評(píng)分從基線的改善（使用SAF評(píng)分系統(tǒng)測(cè)量），各種其他纖維化指標(biāo)的改善，幾種代謝標(biāo)志物的改善，脂肪變性、炎癥、膨脹的改善（使用NAFLD活動(dòng)度評(píng)分[NAS]系統(tǒng)測(cè)量）、安全性。該試驗(yàn)患者入組標(biāo)準(zhǔn)為：經(jīng)肝 臟活檢確診為NASH；炎癥和膨脹累積評(píng)分（使用SAF評(píng)分系統(tǒng)測(cè)量，總分為4分）為3或4分，表明存在中重度炎癥和膨脹；脂肪變性評(píng)分≥1分，表明存在中重度脂肪變性；纖維化評(píng)分＜4分，表明無肝硬化。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是：根據(jù)SAF評(píng)分，與基線相比炎癥和膨脹綜合評(píng)分降低2分、纖維化沒有惡化。
結(jié)果顯示，lanifibranor 1200mg/天的劑量達(dá)到了主要終點(diǎn)：即SAF活動(dòng)度評(píng)分（合并肝細(xì)胞炎癥和膨脹）相對(duì)基線降低≥2分、纖維化無惡化，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.004）。具體數(shù)據(jù)為：lanifibranor 1200mg/天劑量組有49%的患者達(dá)到主要終點(diǎn)，安慰劑組為27%。
此外，研究還達(dá)到了多個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括：兩個(gè)劑量組（800mg/天和1200mg/天）NASH消失、纖維化無惡化；1200mg/天劑量組纖維化改善至少一級(jí)、NASH無惡化；兩個(gè)劑量組NASH消失、纖維化改善。
兩個(gè)劑量組在以下幾個(gè)方面也取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著結(jié)果：在2型糖尿病患者中，胰島素、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）降低；甘油三酯水平降低；肝酶（ALT、AST、GGT）降低。
試驗(yàn)中，lanifibranor顯示出總體良好的耐受性，并與先前臨床試驗(yàn)的觀察結(jié)果一致。每組因不良事件（AE）停藥3例，AE的嚴(yán)重程度一般為輕至中度。發(fā)生13個(gè)嚴(yán)重不良事件（SAE），安慰劑組3個(gè)、800mg/天劑量組3個(gè)、1200mg/天劑量組7個(gè)。在排除活檢相關(guān)SAE后，安慰劑組為3個(gè)、800mg/天劑量組為2個(gè)、1200mg/天劑量組為4個(gè)。
與已知的胰島素致敏藥理學(xué)一致，觀察到在800mg/天劑量時(shí)體重較基線水平平均增加2.4公斤（2.6%），在1200mg/天劑量時(shí)體重較基線水平平均增加2.7公斤（3.1%）。共有14例患者報(bào)告外周水腫，安慰劑組2例，800mg/天劑量組5例，1200mg/天劑量組7例。除1例外，其余均為輕度。在每個(gè)lanifibranor治療組中有2例患者出現(xiàn)治療相關(guān)的周圍水腫。沒有患者因水腫而停止治療。
根據(jù)這些結(jié)果，lanifibranor是第一個(gè)在美國FDA和歐盟EMA 兩個(gè)監(jiān)管主要終點(diǎn)（NASH消失且纖維化無惡化，纖維化改善且NASH無惡化）上獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著結(jié)果的NASH候選藥物。這兩個(gè)終點(diǎn)與III期臨床項(xiàng)目開發(fā)過程中尋求加速批準(zhǔn)相關(guān)。
Inventiva已決定推進(jìn)lanifibranor進(jìn)入關(guān)鍵III期項(xiàng)目。該公司計(jì)劃與FDA和EMA會(huì)面，以最終確定相關(guān)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
NASH是非酒精性脂肪肝的一種極端發(fā)展形式，定義為伴隨有炎癥及肝細(xì)胞損傷的脂肪變性現(xiàn)象的出現(xiàn)。NASH可導(dǎo)致晚期肝 臟纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝 臟腫瘤的產(chǎn)生。該病已成為繼慢性丙型肝炎之后美國肝移植的第二大常見原因。目前，NASH市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)400億美元，但尚未有任何藥物獲批治療NASH。
Intercept公司產(chǎn)品Ocaliva是目前唯一成功完成III期臨床、進(jìn)入監(jiān)管審查的NASH治療藥物。在美國，該藥的顧問委員會(huì)會(huì)議召開時(shí)間已被推遲3次，但這并不影響Intercept在NASH領(lǐng)域的地位，原因是近兩年該領(lǐng)域許多競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手均遭遇失敗，其中包括吉利德科學(xué)的Ask1抑制劑selonsertib 。而在PPAR激動(dòng)劑類別中，Genfit的PPARα/δ激動(dòng)劑elafibranor在一項(xiàng)III期臨床中失?。籆ymabay的PPARδ激動(dòng)劑seladelpar在一項(xiàng)II期臨床中失敗且顯示出潛在的安全問題。
lanifibranor是一種口服小分子泛PPAR激動(dòng)劑，可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）的全部3種亞型（α、γ、δ）發(fā)揮作用，在體內(nèi)誘導(dǎo)抗纖維化、抗炎和有益的血管和代謝變化。
有分析師指出，lanifibranor的II期試驗(yàn)結(jié)果非常令人鼓舞，特別是考慮到這項(xiàng)試驗(yàn)中治療期只有6個(gè)月。在如此短的時(shí)間內(nèi)就獲得了如此卓越的治療數(shù)據(jù)，且安全性良好，這預(yù)示著延長治療有望進(jìn)一步改善肝 臟健康。lanifibranor有潛力成為繼Ocaliva之后NASH領(lǐng)域的另一款明星藥物。
參考來源： Inventiva’s lanifibranor meets the primary and key secondary endpoints in the Phase IIb NATIVE clinical trial in non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
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