肺癌，無論發(fā)病率還是死亡率，均為國內(nèi)外第一大癌；其中，80-85%為NSCLC；NSCLC的靶向治療，最主要的為EGFR抑制劑；而另一主要突變對應(yīng)的NSCLC靶點(diǎn)為間變性淋巴瘤激酶，即ALK融合基因陽性；ALK抑制劑自首個藥物克唑替尼上市至今，已發(fā)展10年，且升級三代；那么，這三代ALK-TKIs在這10年為人類的治療提供了怎樣的支撐？未來發(fā)展會是如何？國內(nèi)外仿制創(chuàng)新勢頭如何？請看本文。

       ALK融合陽性&抑制劑發(fā)現(xiàn)過程

       1994年發(fā)現(xiàn)在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中存在的ALK融合基因具備致癌特性；2007年在肺腺癌腫瘤組織中首次發(fā)現(xiàn)ALK基因重排，EML4基因的1～13號外顯子與ALK基因的20～29號外顯子融合形成EML4-ALK融合基因。

       2006年，ALK首個上市藥物克唑替尼開展了I期臨床試驗(yàn)；2011年FDA加速批準(zhǔn)了克唑替尼用于ALK融合陽性NSCLC的治療。

       第一代ALK-TKI上市品種及其耐藥問題

       第一代ALK-TKI（克唑替尼）

       克唑替尼（crizotinib），首個ALK激酶抑制劑，由輝瑞開發(fā)，可對ALK、c-MET及ROS-1融合蛋白產(chǎn)生抑制作用，已在美國（2011年8月）、中國（2013年1月）、日本（2012年3月）、歐洲（2012年10月）等多個國家和地區(qū)被批準(zhǔn)用于治療ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。

       全球銷售方面，近5年的銷售額均在5-6億美元之間，上市已10年，但尚未成長為傳統(tǒng)意義的“重磅炸 彈藥物”。PS：國內(nèi)藥物市場，克唑替尼已由5w元/瓶，降至近1.5w元/瓶。

       國內(nèi)對于該品種的注冊申報(bào)，除輝瑞原研品種獲批外，國內(nèi)僅正大天晴一家注冊申報(bào)仿制。

       克唑替尼的耐藥

       目前針對克唑替尼原發(fā)性耐藥的研究較少，一般定義用藥3個月內(nèi)進(jìn)展的患者即視為原發(fā)性耐藥，而繼發(fā)性耐藥突變約占克唑替尼耐藥性問題的37%，主要包括ALK激酶區(qū)突變和ALK基因拷貝數(shù)的擴(kuò)增，即所謂的ALK通路占優(yōu)勢耐藥。

       ALK激酶區(qū)突變的耐藥機(jī)制比較明確，突變類型包括：G1269A、F1174L、L1152R、S1206Y、I152Tins、P1203N、 V1180L、C1156Y、F1164V、G1202R、G1269S、L1196M，其中G1269A及L1196M最常見。

       耐藥問題之后的二三代藥物開發(fā)

       繼克唑替尼耐藥問題出現(xiàn)后，開發(fā)策略上自然會瞄定二三代藥物，目前二代ALK-TKI上市藥物有色瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、勞拉替尼；但并未解決所有的耐藥問題，如G1202R與F1174L是Ceritinib最常見的耐藥突變；I1171和V1180L是Alectinib的常見突變；L1198F是Lorlatinib耐藥突變等等。

       色瑞替尼（二代）

       色瑞替尼（ceritinib），由諾華開發(fā)，效價是克唑替尼的20倍，臨床用于經(jīng)克唑替尼治療后病情惡化或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療，且已獲批用于一線治療ALK陽性的晚期NSCLC患者。其ALK陽性細(xì)胞系模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，色瑞替尼能夠有效抑制包括L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y等克唑替尼獲得性耐藥相關(guān)的ALK突變，但對G1202R和F1174C突變無效。PS：色瑞替尼可以通過血腦屏障，腦轉(zhuǎn)移患者治療相對獲益。該品種目前已獲FDA（2014年4月）、EMA（2015年5月）、PMDA（2016年3月）、NMPA（2018年6月）批準(zhǔn)上市。

       全球銷售方面，上市前3年，該品種全球銷售額＜1億美元，作為克唑替尼的“替補(bǔ)”，并未在藥物市場順風(fēng)順?biāo)?/p>

       國內(nèi)注冊申報(bào)方面，正大天晴依舊對該領(lǐng)域品種進(jìn)行開發(fā)申報(bào)，此外還有濟(jì)川藥業(yè)、南京華威、山西振東、北京康立生、江蘇奧賽康、江蘇萬邦、石藥中奇等國內(nèi)藥企對該品種仿制申報(bào)；但均尚未批產(chǎn)。

       阿來替尼（二代）

       阿來替尼（alectinib），由日本中外制藥株式會社（羅氏旗下）研發(fā)，可抑制多數(shù)克唑替尼獲得性耐藥突變，包括G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L等。該品種目前已獲PMDA（2014年7月）、FDA（2015年12月）、EMA（2017年2月）、NMPA（2018年8月）批準(zhǔn)上市。

       全球銷售方面，近5年銷售額整體呈上升趨勢，2019年的全球銷售額近于9億美元，即將成長為重磅藥物，在所有上市的ALK抑制劑家族中，市場表現(xiàn)最好！

       國內(nèi)對于該品種的注冊申報(bào)，除羅氏原研品種獲批外，國內(nèi)藥企尚未對該品種進(jìn)行注冊申報(bào)。

       布格替尼（二代）

       布格替尼（brigatinib），由Ariad（武田的子公司）開發(fā)，ALK和EGFR的雙靶點(diǎn)抑制劑，可以通過血腦屏障，對克唑替尼的耐藥突變L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C等具有抗腫瘤活性。2017年4月FDA批準(zhǔn)布格替尼用于二線治療ALK-NSCLC，除FDA外，EMA（2018年11月）也批準(zhǔn)了該品種的上市。

       全球銷售方面，自上市至今，年銷售額均＜1億美元。

       國內(nèi)對于該品種的注冊申報(bào)，武田以2.4類注冊申報(bào)IND，尚未獲批；國內(nèi)其他藥企并未對該品種進(jìn)行注冊申報(bào)。

       勞拉替尼（三代）

       勞拉替尼（lorlatinib），由輝瑞開發(fā)，為第三代口服ATP競爭性小分子ALK及ROS1的雙靶點(diǎn)抑制劑，用于治療ALK融合基因陽性無法切除的復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌；目前已獲PMDA（2018年9月）、FDA（2018年11月）、EMA（2019年5月）批準(zhǔn)上市。比起現(xiàn)有的ALK抑制劑，Lorlatinib潛在的優(yōu)勢在于血腦屏障通透性更高，且對TKI耐藥的ALK突變的治療效果更好，包括Crizotinib、Alectinib和Ceritinib耐藥的EML4-ALK突變類型(如G1202R突變)。

       全球銷售方面，上市時間相對較短，尚無統(tǒng)計(jì)參比意義。

       國內(nèi)對于該品種的注冊申報(bào)，輝瑞公司已于2017年申請進(jìn)口，目前尚未批準(zhǔn)上市；國內(nèi)藥企對于該品種的仿制，目前尚無注冊申報(bào)。

       國內(nèi)NDA品種-恩莎替尼

       恩沙替尼（貝美納®），是貝達(dá)藥業(yè)與其控股子公司Xcovery Holding, Inc.共同開發(fā)的擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的新型強(qiáng)效、高選擇性的新一代ALK抑制劑，是貝達(dá)藥業(yè)在肺癌領(lǐng)域繼EGFR-TKI后的又一重大布局產(chǎn)品，有望成為首個由中國企業(yè)主導(dǎo)在全球上市的肺癌靶向創(chuàng)新藥。2018年12月，鹽酸恩沙替尼遞交新藥上市申請（NDA）；2019年2月，鹽酸恩沙替尼被NMPA納入優(yōu)先審評品種名單。

       恩沙替尼與ALK具有很強(qiáng)的結(jié)合力，已經(jīng)開展的國內(nèi)Ⅱ期注冊臨床研究旨在評估恩沙替尼治療克唑替尼治療失敗后的ALK突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者的療效、安全性及生物標(biāo)記物分析，共有160例患者入組。截至2018年9月中旬，獨(dú)立評審委員會評估結(jié)果顯示客觀緩解率ORR為52%，疾病控制率（DCR）為93%，顱內(nèi)ORR和DCR分別為70%和98%，整體療效達(dá)到了預(yù)期指標(biāo)。

       小結(jié)

       目前，NSCLC-ALK-TKI已成功開發(fā)三代，市場表現(xiàn)相對于平行對手EGFR-TKI要遜色很多，但可貴的是藥企并未對這部分患者放棄，且四代藥物已經(jīng)在開發(fā)的路上。國內(nèi)藥企對于該方向藥物的開發(fā)，無論是仿制藥還是創(chuàng)新藥的布局，正大天晴可以說是很到位了；而貝達(dá)藥業(yè)的恩莎替尼已進(jìn)入到NDA階段，更是值得關(guān)注，相信其獲批的消息將指日可待！

       參考來源：

       1.https://www.accessdata.fda.gov/

       2.Crizotinib: from discovery to accelerated development to front-line treatment. Annals of Oncology 27 (Supplement 3): iii35–iii41, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw304

       3.Targeting ALK in neuroblastoma—preclinical and clinical advancements. Nat. Rev. Clin. Oncol. advance online publication 15 May 2012; doi:10.1038/nrclinonc.2012.72

       4.Mechanistic insight into ALK receptor tyrosine kinase in human cancer biology. doi:10.1038/nrc3580

       5.貝達(dá)藥業(yè)官網(wǎng)