北京時間2020年5月26日，君實生物（HKEX：1877）宣布，國際權(quán)威期刊《自然》雜志（Nature，IF 43.070）在線刊登論文，發(fā)表君實生物和中國科學(xué)院微生物研究所合作研發(fā)的中和抗體臨床前研究成果。研究發(fā)現(xiàn)了兩種具有較強新冠病毒（SARS-CoV-2）特異性中和活性的特定人類單克隆中和抗體，其中代號為CB6的抗體在恒河猴動物實驗中能夠顯著抑制病毒感染，顯示出治療和預(yù)防效果，具有進行臨床轉(zhuǎn)化的價值。
論文報告了針對SARS-CoV-2中和抗體的非人類靈長類動物實驗結(jié)果，并取得了積極成果。中國科研團隊在"全球抗疫"的斗爭中再次取得新的突破。
該研究由中國科學(xué)院微生物研究所嚴景華團隊、高福團隊、王奇慧團隊聯(lián)合中科院武漢病毒所、北京地壇醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、國家疾病預(yù)防控制中心病毒病研究所以及君實生物等多個產(chǎn)學(xué)研機構(gòu)和團隊聯(lián)合攻關(guān)。其中，中國科學(xué)院微生物研究所嚴景華、高福、王奇慧，中國科學(xué)院武漢病毒研究所生物安全大科學(xué)中心袁志明，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心傳染病治療研究中心王福生為通訊作者。
中和抗體是一種治療性抗體，可以通過中和或抑制病原體的生物學(xué)活性來保護細胞免受侵害。憑借特異性和高親和力特點，中和抗體能夠搶先與病毒刺突蛋白（S蛋白）結(jié)合，從而阻斷病毒與宿主細胞結(jié)合，病毒無法感染正常細胞，就很容易被免疫系統(tǒng)清除。中和抗體被國內(nèi)外科學(xué)界普遍認為具有對抗新冠疫情的潛力。
研究者首先使用單細胞測序技術(shù)，從恢復(fù)期患者外周血單個核細胞中（PBMC）分離出11個SARS-CoV-2中和性單克隆抗體（mAb），經(jīng)流式細胞技術(shù)（FACS）進行阻斷試驗分析，篩選出CA1、CB6兩種單克隆抗體，可特異性結(jié)合SARS-CoV-2刺突蛋白轉(zhuǎn)染的HEK293T細胞，兩者均在后續(xù)的細胞實驗中表現(xiàn)出良好的中和活性。
為進一步測試抗體的治療與預(yù)防效果潛力，研究人員采用SARS-CoV-2感染恒河猴模型的方法，將9只恒河猴分為3組(對照組、預(yù)防組和治療組）,其中對照組注射安慰劑,預(yù)防組在病毒感染前一天注射CB6抗體，治療組則在病毒感染后第1天和第3天注射同劑量CB6抗體。結(jié)果顯示，在感染后的第4天，治療組的猴子病毒效價顯著降低，病毒滴度比對照組降低了約3個對數(shù)，表現(xiàn)出明確的治療效果。同樣，在預(yù)防組中，研究人員在猴子感染新冠病毒后僅檢測到最低水平的病毒，病毒載量峰值不超過103 RNA 拷貝/mL，表明CB6中和抗體在SARS-CoV-2環(huán)境下具有很強的預(yù)防保護作用。
恒河猴動物實驗，感染后對照組、治療組及預(yù)防組咽拭子病毒滴度變化
值得注意的是，為了避免既往SARS病毒研究中出現(xiàn)的抗體依賴性增強（ADE）效應(yīng)（如急性呼吸道損傷等），研究團隊對備選抗體進行了Fc段改造，引入LALA突變，以降低其介導(dǎo)的細胞**作用（ADCC），降低急性肺損傷風(fēng)險。在動物實驗中，治療組或預(yù)防組動物均具有完整的肺泡結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出有限的病理肺損害，表明經(jīng)過工程化改造的CB6-LALA抗體在顯著抑制SARS-CoV-2病毒的同時，減少了感染相關(guān)的肺損傷。
此外，研究團隊還對中和抗體進行了晶體結(jié)構(gòu)解析，以進一步了解其結(jié)合位點與抗病毒機制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CB6抗體能夠識別結(jié)合SARS-CoV-2受體結(jié)合域中的ACE2位點（SARS-CoV-2-RBD），從而干擾病毒與其受體之間的相互作用。
君實生物和中科院微生物所是全球范圍內(nèi)最早啟動新冠中和抗體研究的團隊之一。早在疫情暴發(fā)之初，雙方就攜手抗疫，夜以繼日地投入到新冠中和抗體的基礎(chǔ)研究與產(chǎn)業(yè)化工作中。目前，雙方利用各自優(yōu)勢平臺，已完成臨床申報所需的臨床前研究，用于GLP毒理研究和臨床批次的抗體工藝開發(fā)和GMP生產(chǎn)。此外，君實生物也與美國禮來制藥簽訂合作協(xié)議，雙方計劃于第二季度在中國和美國遞交臨床試驗申請并啟動臨床研究。
中科院微生物所研究員嚴景華博士介紹："本次研究報告了兩株具有良好中和活性的單克隆抗體，其中代號為CB6的抗體在體外實驗中表現(xiàn)出更強的阻斷能力，不僅比宿主細胞受體的親和力高100~200倍以上，且與病毒結(jié)合區(qū)域高度重疊，使得病毒與宿主細胞結(jié)合的可能性大大降低。同時，我們還通過非人靈長動物實驗顯示了CB6抗體的治療和預(yù)防能力，表明這一針對新冠病毒的候選藥物頗具前景，非常期待它在臨床試驗中得到進一步驗證。"
君實生物首席運營官馮輝博士表示："基于公司在抗體研發(fā)全生命周期技術(shù)平臺方面的多年積累，我們對中科院微生物所篩選的候選抗體進行多路并行開發(fā)。如《自然》雜志發(fā)表，其中一個候選抗體表現(xiàn)出了較強的抗新冠病毒的中和活性。我們期待和禮來制藥在第二季度推進該抗體的臨床申請工作。君實生物將繼續(xù)加大研發(fā)力度，發(fā)揮自身在創(chuàng)新生物藥領(lǐng)域的優(yōu)勢，為中國乃至全球抗疫貢獻自己的力量。"
禮來制藥首席科學(xué)官、禮來研究實驗室總裁Daniel Skovronsky博士表示："禮來很自豪能與君實生物合作，將CB6開發(fā)為COVID-19的潛在治療藥物。CB6能夠保護恒河猴免受COVID-19感染，表明了它在人類中作為預(yù)防使用的潛力。我們正在盡快在受病毒威脅的患者中推進該藥物保護效果的驗證。"
關(guān)于君實新冠抗體
JS016是一款重組全人源單克隆中和抗體，特異性結(jié)合SARS-CoV-2表面刺突蛋白受體結(jié)構(gòu)域，并能有效阻斷病毒與宿主細胞表面受體ACE2的結(jié)合。該項目由君實生物和中國科學(xué)院微生物研究所共同開發(fā)。
在疫情爆發(fā)之初，君實生物迅速啟動了中和抗體研發(fā)項目以抗擊新冠肺炎疫情。在兩個月的時間內(nèi)，公司利用自身優(yōu)秀的工藝平臺完成了IND所需的臨床前研究，用于GLP毒理研究的抗體工藝開發(fā)和生產(chǎn)，以及臨床批次的抗體GMP生產(chǎn)。君實生物和禮來制藥計劃于2020年第二季度在中國和美國遞交IND申請并啟動臨床研究。
關(guān)于君實生物
君實生物（HKEX：1877）于2012年12月由畢業(yè)于中美兩國知名學(xué)府、具有豐富跨國科技成果轉(zhuǎn)化及產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗的團隊創(chuàng)辦。
君實生物以開發(fā)治療性抗體為主，專注于創(chuàng)新單克隆抗體藥物和其他治療性蛋白藥物的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，具有豐富的在研產(chǎn)品管線，包括19個創(chuàng)新藥，2個生物類似物，覆蓋五大治療領(lǐng)域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及抗感染疾病。君實生物是第一家獲得抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準的中國公司，國內(nèi)首家就抗PCSK9單克隆抗體和抗BLyS單克隆抗體取得NMPA的IND申請批準的中國公司，并取得了全球首 個治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國NMPA和美國FDA的IND申請批準。目前君實生物在全球擁有超過一千名員工，分布在美國舊金山和馬里蘭，中國上海、蘇州、北京和廣州。
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