【新聞事件】：今天看到謝博士轉(zhuǎn)的一篇2016年舊文，很有意思。這是Astex科學(xué)家發(fā)表在ACS Central Science的一篇文章（doi.org/10.1021/acscentsci.6b00280），介紹的是一個(gè)叫做CLIPTAC的蛋白降解技術(shù)。這個(gè)技術(shù)結(jié)合了PROTAC和動(dòng)態(tài)組合化學(xué)原理，在靶點(diǎn)蛋白配體末端接一個(gè)反式環(huán)辛烯、在E3連接酶配體末端接一個(gè)四嗪。這兩個(gè)化合物進(jìn)入細(xì)胞后發(fā)生點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)而形成一個(gè)PROTAC分子，降解目標(biāo)蛋白。作者在細(xì)胞水平驗(yàn)證了這個(gè)技術(shù)、并證明這個(gè)PROTAC分子因?yàn)榉肿恿刻蟊旧聿荒苓M(jìn)入細(xì)胞。
【藥源解析】：PROTAC和衍生技術(shù)是最近10年小分子藥物研發(fā)的一個(gè)重要前沿，今年的ASCO年會(huì)上將報(bào)道第一個(gè)PROTAC藥物ARV101的臨床數(shù)據(jù)。從公布的摘要看雖然療效一般、但也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)意外副作用。一個(gè)長(zhǎng)途奔襲新技術(shù)第一腳打門能做到這樣已經(jīng)不錯(cuò)了，以后業(yè)界可以從靶點(diǎn)、鏈接酶、到PROTAC設(shè)計(jì)的多角度優(yōu)化。今天羅氏剛剛出資1.35億美元聯(lián)手Vividion開發(fā)新型E3連接酶的共價(jià)配體。E3連接酶的天然顧客都是蛋白，所以鏈接酶的小分子配體不太容易找，目前業(yè)界還在啃老VHL、Cereblon。人體有600多個(gè)E3鏈接酶，所以還有很大擴(kuò)展空間。最近的ENDTAC、LYTAC技術(shù)有望解決膜蛋白、游離蛋白的降解，也可能顯著擴(kuò)展蛋白降解技術(shù)應(yīng)用范圍。
今天說(shuō)的這篇文章是為了解決PROTAC技術(shù)的另一個(gè)難點(diǎn)、即口服吸收和過(guò)膜性差的問(wèn)題。PROTAC因?yàn)槭请p功能分子所以注定分子量較大，1000左右很常見(jiàn)。另外鏈接兩個(gè)配體通常需要一些柔性較大的分子片段，更惡化了藥代性質(zhì)。這個(gè)CLIPTAC設(shè)計(jì)利用了化學(xué)生物學(xué)中的一個(gè)常見(jiàn)點(diǎn)擊反應(yīng)，即反式烯與四嗪的所謂反向電子需求Diels-Alder反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)與生成三氮唑的經(jīng)典點(diǎn)擊反應(yīng)類似，只有這兩個(gè)官能團(tuán)之間能高效率反應(yīng)、而與其它活性基團(tuán)沒(méi)什么交叉反應(yīng)，所以特異性很高。因?yàn)镻ROTAC被一分為二，所以每一部分進(jìn)入細(xì)胞都比較容易。進(jìn)入細(xì)胞后烈火與干柴形成PROTAC，降解目標(biāo)蛋白。
這個(gè)思路與以前一個(gè)叫做動(dòng)態(tài)組合化學(xué)有點(diǎn)類似。假設(shè)蛋白表面有兩個(gè)臨近的結(jié)合腔，你可以同時(shí)篩選兩個(gè)分別能與這兩個(gè)結(jié)合腔結(jié)合的片段。如果這兩個(gè)片段能在蛋白表面通過(guò)化學(xué)反應(yīng)鏈接起來(lái)，則可以找到活性更高的配體。因?yàn)樽杂赡墀B加可以帶來(lái)結(jié)合常數(shù)的指數(shù)增長(zhǎng)，所以理論上這個(gè)策略可以非常有效、這也是最早基于片段藥物設(shè)計(jì)（linked fragments）的思路。但是能在水溶液中發(fā)生的可逆反應(yīng)不多，所以這個(gè)技術(shù)雖然想法不錯(cuò)但沒(méi)有真正發(fā)現(xiàn)什么優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物。點(diǎn)擊化學(xué)因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)比較復(fù)雜不適合空間狹小的同一蛋白表面，所以也不能用在這個(gè)技術(shù)上。
CLIPTAC本質(zhì)上是一個(gè)前藥設(shè)計(jì)，所以也會(huì)面臨所有前藥需要面臨的難題。一個(gè)主要難題是如果沒(méi)到目的地就發(fā)生了反應(yīng)則game over，因?yàn)檫@個(gè)PROTAC太大不能進(jìn)入細(xì)胞。再一個(gè)就是到了目的地反應(yīng)太慢也不行，因?yàn)閮蓚€(gè)片段也都會(huì)象所有藥物一樣在規(guī)定時(shí)間內(nèi)被代謝掉。這要求這個(gè)化學(xué)反應(yīng)能在室溫中性水溶液中、在nM濃度下以足夠速率發(fā)生，這是一個(gè)非常嚴(yán)格的要求。化學(xué)家（主要是Sharpless）能在成千上萬(wàn)的化學(xué)反應(yīng)中找到一只手能數(shù)過(guò)來(lái)的幾個(gè)所謂點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)是個(gè)了不起的成就。雖然這些反應(yīng)在傳統(tǒng)有機(jī)合成中只能算是丑小鴨，但在現(xiàn)代化學(xué)生物學(xué)研究中起到不可或缺的關(guān)鍵作用。
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