近日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《Cancer Cell》發(fā)表了題為“Toward a MorePrecise Future for Oncology”的文章，該文章指出了精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的未來發(fā)展方向，并討論了如何提高精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的益處，包括提出開發(fā)新藥物、優(yōu)化藥物使用、新一代的臨床試驗(yàn)等內(nèi)容，以加速我們對(duì)癌癥生物學(xué)的理解，并改善患者的預(yù)后。

       1  引言

       精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的目標(biāo)是甄別具有共同生物學(xué)基礎(chǔ)的患者群體，選擇最有可能受益的藥物或治療方式，提高診治效益。目前，精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的范圍正在迅速擴(kuò)大，雖然目前只有少數(shù)患者能夠從基因組匹配靶向治療中受益，但隨著該領(lǐng)域的迅速發(fā)展，將有越來越多的人從中獲益。在此，作者建議進(jìn)一步完善藥物開發(fā)、優(yōu)化藥物使用以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，從而擴(kuò)大腫瘤精準(zhǔn)治療給患者帶來的益處。

       2  藥物開發(fā)的新領(lǐng)域

       2.1亞型和突變型選擇抑制劑

       亞型和突變型選擇性治療用于腫瘤精準(zhǔn)治療，提高藥物的療效和耐受性(圖1)。例如，PI3K通路是癌癥中最常見的突變之一，但早期使用的泛PI3K抑制劑進(jìn)行靶向治療的效果有限。相對(duì)于泛PI3K抑制劑和PI3K/mTOR雙重抑制劑，PI3K亞型選擇性抑制劑相的療效有所改善。另外，亞型特異性抑制劑也能夠使藥物的**最小化。

       近年來，藥物的選擇性已經(jīng)超越了亞型選擇性，向單個(gè)突變等位基因的方向發(fā)展。這種選擇性抑制突變的致癌蛋白，而保留野生型蛋白。 KRAS 是癌癥中最常見的突變致癌基因之一，但一直被視為不可成藥靶點(diǎn)，部分原因是缺乏結(jié)合口袋。然而，最近小分子設(shè)計(jì)的改進(jìn)促進(jìn)了高選擇性抑制劑的開發(fā)，這些抑制劑與KRASG12C的突變半胱氨酸發(fā)生反應(yīng)，形成不可逆的共價(jià)鍵，并將蛋白質(zhì)鎖定在不活躍的GDP結(jié)合狀態(tài)。在缺乏這種突變的半胱氨酸的情況下，抑制劑不與野生型KRAS反應(yīng)。KRASG12C抑制劑I期臨床試驗(yàn)的早期結(jié)果顯示，抑制劑對(duì)KRASG12C突變的NSCLC患者**最小。

       圖1 亞型選擇性抑制劑與細(xì)胞內(nèi)的單個(gè)蛋白亞型結(jié)合。（來源于參考文獻(xiàn)[1]）

       2.2 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）

       另一種提高治療指數(shù)的方法是使用ADC。通過直接將細(xì)胞**藥物與靶向抗體連接，ADC用于擴(kuò)大傳統(tǒng)細(xì)胞**藥物的治療窗口(圖2)。不幸的是，很多情況下，ADC的**都比預(yù)期的要大，這是由多種原因造成的，包括宿主組織中正常細(xì)胞靶點(diǎn)的表達(dá)、毒素的非特異性裂解以及其他不太為人所知的機(jī)制。通過反復(fù)改進(jìn)，這類藥物終于開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)。例如，ADC藥物trastuzumab-deruxtecan (DS8201)是由trastuzumab（曲妥珠單抗）與細(xì)胞**拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑deruxtecan偶聯(lián)而成。該藥物在HER2驅(qū)動(dòng)的癌癥(包括HER2高表達(dá)的乳腺癌和胃癌)中顯示出前所未有的活性。確定最佳腫瘤特異性靶點(diǎn)和優(yōu)化藥物的安全性將是進(jìn)一步開發(fā)和利用ADC的關(guān)鍵。

       圖2 抗體偶聯(lián)藥物與細(xì)胞表面抗原結(jié)合，并內(nèi)化到細(xì)胞內(nèi)，釋放細(xì)胞**負(fù)載，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。
（來源于參考文獻(xiàn)[1]）

       2.3 蛋白水解靶向嵌合體

       另一種腫瘤精準(zhǔn)治療的新方法是基于蛋白質(zhì)降解物，包括蛋白水解靶向嵌合體(PROTACS)和“分子膠水”等方法。這類治療方法通常涉及到雙功能分子的使用，使靶點(diǎn)接近泛素連接酶，最終導(dǎo)致靶點(diǎn)降解(圖3)。目前，這項(xiàng)技術(shù)在癌癥治療中的應(yīng)用仍處于起步階段。許多癌癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素（包括轉(zhuǎn)錄因子）不能被目前的治療方法靶向治療，這是因?yàn)樗鼈儾辉诩?xì)胞表面表達(dá)，因此抗體無法接近，或者因?yàn)樗鼈內(nèi)鄙僖粋€(gè)小分子抑制劑可以附著的結(jié)合口袋。PROTACs可能克服這些挑戰(zhàn)，同時(shí)結(jié)合靶蛋白和E3泛素連接酶，利用細(xì)胞內(nèi)源性蛋白降解機(jī)制，促進(jìn)靶蛋白降解。ARV-110是首個(gè)進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)的此類藥物，它將前列腺癌患者的E3泛素連接酶與雄激素受體連接(NCT03888612)。這種降低細(xì)胞蛋白水平的新方法可能使以前無法成藥靶點(diǎn)變成有效靶點(diǎn)。

       圖3 PROTACs結(jié)合靶蛋白和E3泛素連接酶，促進(jìn)蛋白酶體對(duì)靶蛋白的降解。 （來源于參考文獻(xiàn) [1]）

       2.4 蛋白重折疊小分子（Protein Refolders）

       目前正在開發(fā)蛋白重折疊小分子藥物，其通過重新塑造蛋白質(zhì)構(gòu)象來恢復(fù)其失去的活性，從而恢復(fù)突變蛋白的天然功能(圖4)。這一策略在治療囊性纖維化方面已被證明是成功的，囊性纖維化是一種非腫瘤性遺傳性疾病，其特征是由于編碼囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）的基因發(fā)生突變而產(chǎn)生大量粘液。通過使CFTR重新到達(dá)細(xì)胞表面，并像野生型蛋白一樣發(fā)揮作用，蛋白質(zhì)重折疊小分子可減少囊性纖維化的臨床后遺癥。蛋白質(zhì)折疊小分子在癌癥中的應(yīng)用目前正在探索中，并代表了一種新的靶向突變腫瘤抑制因子的方法。腫瘤抑制因子TP53的功能缺失突變是癌癥中最常見的突變。目前還沒有專門針對(duì)TP53基因突變癌癥的治療方法獲得批準(zhǔn)。目前正在努力開發(fā)小分子，通過蛋白重新折疊來恢復(fù)突變TP53的活性。除了增加可能的藥物靶點(diǎn)的數(shù)量，這種方法還提供了突變特異性的額外好處，從而降低**。

       圖4 蛋白質(zhì)重折疊小分子使突變蛋白重新獲得野生型構(gòu)象和活性。（來源于參考文獻(xiàn)[1]）

       3  優(yōu)化藥物使用

       3.1及時(shí)治療以減少耐藥性

       新的腫瘤治療方法通常用于那些從現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療中獲益最大的患者。然而，EGFR和ALK抑制劑的經(jīng)驗(yàn)表明，在產(chǎn)生耐藥性之前盡早應(yīng)用最好的藥物可能會(huì)改善預(yù)后。使用第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療EGFR突變型NSCLC患者，超過50%的患者發(fā)生EGFR T790M突變。奧希替尼（Osimertinib）針對(duì)之前接受過TKIs治療的T790M突變NSCLC患者。近期的證據(jù)表明，患者接受奧希替尼作為一線治療，有效地預(yù)防了T790M突變導(dǎo)致的耐藥性，與接受第一代EGFR-TKIs治療的患者相比，總體生存率顯著提高。

       3.2 輔助治療和新輔助治療

       輔助靶向治療可以用于治療3期BRAFV600E突變型黑色素瘤等。新輔助治療可以將不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除的疾病，從而提供治愈的機(jī)會(huì)。例如，雖然larotrectinib是針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效的 TRK 融合陽性晚期癌癥開發(fā)的，但作為新輔助藥物，larotrectinib已成功用于小兒肉瘤患者，以縮小腫瘤并允許完全切除。

       3.3合理的聯(lián)合用藥

       合理的聯(lián)合用藥可以提高療效、降低**和/或防止耐藥性的出現(xiàn)。在BRAFV600突變型黑素瘤中，與單獨(dú)抑制BRAF相比，聯(lián)合抑制BRAF和MEK可延長(zhǎng)患者生存期，降低皮膚**。

       4  新一代的臨床研究

       精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的另一個(gè)前沿領(lǐng)域涉及到新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即根據(jù)患者的腫瘤基因組制定治療方案或根據(jù)預(yù)后生物標(biāo)志物調(diào)整治療方案。一直以來，臨床試驗(yàn)招募特定癌癥類型和疾病階段的患者，并為患者提供預(yù)先確定的治療方案或隨機(jī)方案。隨著對(duì)治療反應(yīng)性和耐藥性生物標(biāo)志物的理解不斷加深，用于研究精準(zhǔn)治療的策略也在不斷增加。我們必須繼續(xù)改進(jìn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以便將患者個(gè)體與適當(dāng)?shù)闹委煼桨妇珳?zhǔn)匹配。

       5  結(jié)論

       腫瘤分子水平的檢測(cè)使得腫瘤精準(zhǔn)靶向治療得以發(fā)展，使無數(shù)患者受益。然而，分子水平的研究也顯示出預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)是很復(fù)雜的。此外，由于目前治療的耐受性較差，許多靶點(diǎn)仍然無法用藥或不能有效靶向。為了實(shí)現(xiàn)基因組導(dǎo)向的腫瘤精準(zhǔn)治療，我們必須從以前的成功和失敗中吸取教訓(xùn)，優(yōu)化藥物設(shè)計(jì)，開發(fā)新的治療方法，并優(yōu)化患者與治療的匹配方式。
 

       參考文獻(xiàn)

       [1] Yonina R. Murciano-Goroff, BarryS. Taylor,David M. Hyman, et al. Toward a More Precise Future for Oncology. Cancer Cell, 2020, 37: 431-442.