PI3K/Akt/mTORC信號通路，為腫瘤經(jīng)典信號通路，國內(nèi)外對于該通路的研究，已深入多年。目前，該通路靶點相關(guān)藥物已上市近10余個，在研品種＞數(shù)百個，國內(nèi)也有＞10家藥企在該通路上有品種布局，且進入到臨床不同階段。按當前品種整體狀態(tài)來看，這條信號通路不僅已有多個經(jīng)典藥物上市，相信在未來也會繼續(xù)有所產(chǎn)出。
PI3K/Akt/mTORC信號通路簡介
PI3K/Akt/mTORC信號通路參與調(diào)控惡性腫瘤細胞的增殖、存活、轉(zhuǎn)錄、翻譯和代謝等過程，其機制如下：
PI3Ks可被跨膜受體比如酪氨酸激酶受體、G-蛋白偶聯(lián)受體、人類表皮生長因子受體2和胰島素樣生長因子-1受體等激活，也可以被Ras蛋白激活；激活后引起自磷酸化，促使生成第二信使PIP3；PIP3與細胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號蛋白Akt和PDK1結(jié)合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白導致其活化，同時Akt還能通過PDK2對其磷酸化而被激活；活化的Akt通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白，進而調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等。
在這過程中Akt可以使TSC2磷酸化，從而抑制TSC1/TSC2二聚體GTP酶活性，這樣就可以保持RHEB與GTP結(jié)合蛋白結(jié)合狀態(tài)的活性，進一步引起mTORC1含量上升。在mTORC1復合物中，mTOR可以磷酸化核糖體蛋白S6激酶和eIF4E結(jié)合蛋白，這樣一來，就會導致核糖體蛋白的翻譯和合成增加以及細胞周期調(diào)節(jié)失控。通路見下圖。
圖1：PI3K–AKT–mTORC信號通路
PI3K/Akt/mTORC信號通路已上市藥物
從信號通路順序來說，近年P(guān)I3K靶點藥物上市相對頻繁，雖然首個藥物為2014年上市的Idelalisib (艾德拉尼)，但在2017、2018、2019年分別有產(chǎn)品獲批上市，且開發(fā)公司均為全球大型制藥公司。
順延下游靶點AKT，雖有大量候選藥物進入到臨床階段，但截至目前，尚未有品種獲批上市，最高階段為臨床III期。
再順下，靶點mTORC，目前已有藥物獲批，但相對而言都是些老藥，如西羅莫司、依維莫司（用于器官移植排斥反應）等，近10年無新藥上市。
表1 PI3K–AKT–mTORC信號通路已上市主要藥物
激酶PI3K/上市藥物介紹
首先，基于結(jié)構(gòu)、功能、脂質(zhì)底物選擇的不同，PI3Ks可以分為三類：ClassI PI3Ks、ClassII PI3Ks、ClassIII PI3Ks。
ClassI PI3Ks可分為IA和IB兩大類，IA包括三種異構(gòu)酶：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ，IB則是PI3Kγ。ClassI PI3Ks的催化亞基高度同源，但PI3Kα和PI3Kβ的分布遍及全身各組織，而PI3Kδ、PI3Kγ的表達則局限于白細胞；ClassII PI3Ks存在3種亞型（PI3K C2α，PI3K C2β和PI3K C2γ）；ClassIII PI3Ks在信號轉(zhuǎn)導方面目前尚不清楚。
圖2：PI3Ks具體分類
NO1：Idelalisib（2014）
Idelalisib(艾德拉尼)，由Calistoga研制、隨后被吉利德公司以6億美元收購，為口服、選擇性小分子PI3K-δ抑制劑。2014年7月，美國FDA批準Idelalisib的3個適應癥，即與利妥昔單抗聯(lián)合治療復發(fā)的慢性淋巴細胞白血病、作為單藥治療復發(fā)性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤和復發(fā)性小淋巴細胞淋巴瘤，為首個上市的PI3Kδ選擇性抑制劑。
NO2：Copanlisib（2017）
Copanlisib，由拜耳開發(fā)，2017年9月獲美國FDA批準上市，主要針對惡性B細胞中表達的PI3K-α和PI3K-δ兩種亞型有很好的抑制活性，臨床用于治療復發(fā)性濾泡性淋巴瘤且已經(jīng)接受了至少兩次系統(tǒng)療法的成人患者。
NO3：Duvelisib（2018）
Duvelisib，抑制活性主要針對PI3Kδ和PI3Kγ。最初是由Intellikine研制，后Infinity獲得了該化合物全球開發(fā)的商業(yè)化權(quán)利，再之后Infinity授權(quán)給Verastem開發(fā)和商業(yè)化。2018年9月獲美國FDA批準上市，適應癥為用于治療至少兩次既往治療后復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤和至少兩次既往治療后復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。2018年9月，Verastem和石藥集團簽署了Duvelisib的獨家許可權(quán)益，石藥獲得了Duvelisib的中國區(qū)獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
NO4：Alpelisib（2019）
Alpelisib，由諾華公司研制，2019年5月獲美國FDA批準上市，是一種磷脂酰肌醇3激酶α（PI3K-α）抑制劑，批準適應癥為絕經(jīng)后婦女的HR陽性-HER2陰性- PIK3CA突變的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。同時該藥處于治療頭頸癌的III期研究，晚期非小細胞肺癌的II期研究，多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸直腸癌、食道癌的I/II期研究，直腸癌的I期研究以及治療腦膜瘤的臨床前研究階段。
表2 全球處于臨床III期階段的PI3K靶點開發(fā)藥物
國內(nèi)對于該靶點的開發(fā)，最高階段為臨床II期，分別為浙江醫(yī)藥的普喹替尼、廣州必貝特的雙替尼他、上海瓔黎藥業(yè)的Linperlisib、圣和藥業(yè)的SHC014748M、天晴的TQ-B3525，辰欣藥業(yè)的WXFL10030390等，詳情見下表。
表3 國內(nèi)針對PI3K靶點的藥物開發(fā)
激酶mTORC/上市藥物介紹
下游mTORC，是一個絲蘇氨酸激酶，控制蛋白質(zhì)的合成、血管新生和細胞周期的進程；mTOR抑制劑是開發(fā)較早，且相對研究較為完善透徹的一類。如最初上市的雷帕霉素，及后續(xù)相關(guān)上市的西羅莫司、依維莫司、替西羅莫司，等。
西羅莫司是輝瑞開發(fā)的品種，早在1999年即獲得FDA批準上市，后分別于EMA、PMDA批準上市，適應癥為預防在13歲以上接受腎 臟移植患者中出現(xiàn)器官排異。之后上市的依維莫司，開發(fā)公司為諾華，最早為2003年于瑞典上市，后2009年獲FDA批注上市，2013年獲我國藥監(jiān)局批準上市，用于治療腎細胞癌，及作為防止器官移植排斥反應的免疫抑制作用。而替西羅莫司，適應癥主要用于治療晚期腎細胞癌和套細胞淋巴瘤。
國內(nèi)藥企對于該靶點的開發(fā)，目前最高階段僅為I期臨床，品種總數(shù)不到10個，詳情見下表。
表4 國內(nèi)針對mTORC靶點的藥物開發(fā)
參考：
1.Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway?. NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY. doi:10.1038/nrclinonc.2018.28
2.Recent patents related to PI3K. NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY.
3.PI3Kβ — linking signals for neutrophil activation. NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY. doi:10.1038/nri2994
4.Cortellis數(shù)據(jù)庫
5.Pharmaprojects數(shù)據(jù)庫
6.CNKI數(shù)據(jù)庫
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