【新聞事件】：5月16日FDA通過加速審批通道批準(zhǔn)了施貴寶的泊馬度胺（商品名Pomalyst）用于治療對(duì)高活性逆轉(zhuǎn)錄抗病毒（HAART）耐藥艾滋病患者并發(fā)或HIV陰性的卡波西肉瘤。在一個(gè)28人（18例 HIV陽性、10例 HIV陰性）參與的臨床試驗(yàn)中，Pomalyst產(chǎn)生71%應(yīng)答率、其中14%為CR，中值應(yīng)答時(shí)間為12個(gè)月。這是第一款口服、也是20年來上市的第一款新型卡波西肉瘤藥物。此前Pomalyst在此適應(yīng)癥獲得突破性藥物和孤兒藥地位。
【藥源解析】：泊馬度胺是制藥史上傳奇藥物沙利度胺的一個(gè)類似物，與當(dāng)今小分子藥王、另一個(gè)類似物來那度胺的結(jié)構(gòu)也非常相似。沙利度胺發(fā)現(xiàn)于50年代，用于治療失眠和妊娠反應(yīng)。因?yàn)檫@個(gè)藥物溶解度很差所以在當(dāng)時(shí)的條件下價(jià)高劑量也沒有任何副作用、患者也不會(huì)象其它鎮(zhèn)靜藥一樣有過量用藥風(fēng)險(xiǎn)，所以直接以O(shè)TC（非處方藥）身份上市、取名反應(yīng)停。當(dāng)然這個(gè)藥物有一個(gè)當(dāng)時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重副作用即致畸作用，后來導(dǎo)致世界上一萬多海豹嬰兒出生的慘劇。FDA因?yàn)镕rances Oldham Kelsey博士的嚴(yán)格把關(guān)而躲過一劫，這個(gè)事件也大大提高了FDA的權(quán)威地位。
但是這個(gè)令原研廠家破產(chǎn)的坑爹藥物后來浪子回頭，創(chuàng)造了制藥史的另一個(gè)傳奇。60年代一位以色列醫(yī)生實(shí)在無法治療他一個(gè)猩紅熱患者的睡眠問題想到了反應(yīng)停，結(jié)果患者不僅睡眠好了而且猩紅熱也明顯改善、顯示一定免疫調(diào)節(jié)療效。70年代腫瘤血管生成理論提出后有人用反應(yīng)停作為抑制血管生成藥物，但并無太大進(jìn)展。到了80年代美國(guó)醫(yī)生開始用這個(gè)藥物治療當(dāng)時(shí)幾乎沒有什么療法的多發(fā)性骨髓瘤、看到不錯(cuò)療效。但這個(gè)時(shí)候反應(yīng)停的專利早就過期了，所以當(dāng)時(shí)的新基做了結(jié)構(gòu)非常類似的沙利度胺、就是現(xiàn)在的小分子藥物藥王revlimid。泊馬度胺是另一個(gè)結(jié)構(gòu)非常接近的類似物，也獲得MM標(biāo)簽。泊馬度胺也是現(xiàn)在PROTAC技術(shù)常用的E3連接酶配體，前天公布的ASCO摘要給出了這個(gè)技術(shù)的早期概念驗(yàn)證、可能會(huì)在很多靶點(diǎn)有廣泛應(yīng)用。
這哥仨如此全面改邪歸正史上罕見，三個(gè)藥物結(jié)構(gòu)如此接近橫跨幾十年分別獲得物質(zhì)專利如同郵票上跳舞，也不常見。一個(gè)生物機(jī)理的所有用途通常要很長(zhǎng)時(shí)間才能搞清楚、但物質(zhì)專利是有期限的，所以廠家一般會(huì)找一個(gè)新的類似物接力開發(fā)新適應(yīng)癥。前幾年羅氏的PPMS藥物CD20抗體Ocrevus是一個(gè)打法，早年一代CD20抗體美羅華已經(jīng)顯示MS的臨床療效。當(dāng)然廠家也可以象百健開發(fā)Tecfidera一樣只靠新用途專利保護(hù)老化合物，但這對(duì)于美羅華這樣已經(jīng)上市藥物來說不太容易、因?yàn)獒t(yī)生可以標(biāo)簽外使用專利過期老藥。而富馬酸二甲酯因?yàn)橐郧皼]在美國(guó)上市所以相對(duì)容易一點(diǎn)，這種未上市藥物的新用途專利幾乎與物質(zhì)專利一樣管用。
卡波西肉瘤是個(gè)非常罕見的腫瘤，主要發(fā)生于免疫缺陷人群。80年代這個(gè)十分罕見的腫瘤突然發(fā)病率增加，導(dǎo)致了艾滋病的發(fā)現(xiàn)?？úㄎ魅饬龊桶滩‘?dāng)年是比新冠還令人膽顫心驚的疾病，但16日這個(gè)批準(zhǔn)制藥界以外已經(jīng)不會(huì)有人注意到、艾滋病也基本成為一個(gè)可控的慢性病。新藥技術(shù)雖然還不能做到召之即來，但假以時(shí)日還是經(jīng)常能找到控制很多令社會(huì)恐慌惡性疾病藥物的。
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