PARP抑制劑: 奧拉帕利仍未脫去同源重組修復(fù)的“金箍”

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作者：1°C 來源：CPhI制藥在線

2022-09-06

2020年05月08日，F(xiàn)DA基于PAOLA-1數(shù)據(jù)僅僅批準奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于HRD陽性卵巢癌患者一線維持治療，并未批準用于HRD陰性卵巢癌患者一線維持，PAOLA-1臨床數(shù)據(jù)表明奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗給HRD陰性患者的臨床獲益仍不明確。

2014年開始，利普卓 (奧拉帕利) 收獲第一個適應(yīng)癥gBRCA/sBRCA突變卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者維持治療。合成致死-PARP抑制劑由理論走入現(xiàn)實。獲批5年來，默沙東/阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的這款first-in-class藥物，先后完成卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌3大適應(yīng)癥拓展。

利普卓

https://www.lynparza.com/

利普卓 (奧拉帕利) 為代表的PARP抑制劑值得關(guān)注的點便在于：1. 伴有同源重組修復(fù)缺陷的新適應(yīng)癥的拓展，即將收獲第4個適應(yīng)癥趨勢抵抗前列腺；2. 獲批適應(yīng)癥覆蓋人群的繼續(xù)擴大，向一線、輔助療法拓展；3.尋求聯(lián)合療法上的突破，期待跳出同源重組修復(fù)缺陷的限制。

2020年05月08日，F(xiàn)DA基于PAOLA-1數(shù)據(jù)僅僅批準奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于HRD陽性卵巢癌患者一線維持治療，并未批準用于HRD陰性卵巢癌患者一線維持，PAOLA-1臨床數(shù)據(jù)表明奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗給HRD陰性患者的臨床獲益仍不明確。

一．利普卓 (奧拉帕利) 并未憑借PAOLA-1脫去同源重組修復(fù)的金箍

利普卓 (奧拉帕利) 是 PARP抑制劑中的領(lǐng)導(dǎo)產(chǎn)品，該藥物在多個適應(yīng)癥拓展上均處于領(lǐng) 先狀態(tài)，2019年全球銷售額首次突破10億美元，成為一款重磅炸彈。

2020年01月13日，F(xiàn)DA受理利普卓聯(lián)合貝伐珠單抗一線卵巢癌維持治療上市申請，同時授予優(yōu)先審評資格，PDUFA為2020年第2季度。

此項上市申請代表著一個重要突破，因為這是PARP抑制劑奧拉帕利首次向非同源重組修復(fù)缺陷患者拓展，關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)便是PAOLA-1 (NCT02477644)。但是，從各個亞組臨床數(shù)據(jù)看，卵巢癌患者的整體臨床獲益仍是受到同源重組修復(fù)缺陷亞組患者驅(qū)動。

PAOLA-1：臨床試驗設(shè)計

https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf

PAOLA-1：ITT人群獲益明顯 HR 0.59 (95% CI 0.49-0.72; P<0.0001)

https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf

PAOLA-1：HRD陰性的患者獲益仍是飽受質(zhì)疑

https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf

PAOLA-1 數(shù)據(jù)清晰表明利普卓聯(lián)合貝伐珠單抗能夠給HRD (無論是否BRCA) 的卵巢癌患者帶來獲益，能夠使HRD陽性患者死亡風(fēng)險降低67%，而HRD陰性、HRD未知狀態(tài)患者總體生存期獲益不明顯。

但是，1. PAOLA-1中仍未可知的是，貝伐珠單抗是否增加了利普卓的獲益；2. 利普卓聯(lián)合貝伐珠單抗給無HRD卵巢癌患者帶來的臨床獲益也并不清晰。

doi:10.1056/nejmoa1911361

2020年05月08日，F(xiàn)DA是基于PAOLA-1僅僅批準利普卓聯(lián)合貝伐珠單抗用于HRD陽性卵巢癌患者一線維持治療。

二．GY004 顯示VEGFR抑制劑聯(lián)合利普卓并未給HRD陰性卵巢癌患者帶來獲益

2020年03月12日，利普卓公布一項重磅臨床試驗最新進展，GY004 (NCT02446600) 頂線數(shù)據(jù)顯示利普卓+ Cediranib vs. 鉑化療未顯著改善卵巢癌患者無進展生存期。

GY004：期待更為詳細的臨床數(shù)據(jù)

• 利普卓+ Cediranib vs. 利普卓 vs. 鉑化療各個亞組的無進展生存期數(shù)據(jù)

• 卵巢癌患者中，HRD和無HRD患者比例

• 各個患者亞組，Cediranib vs. 利普卓 vs. 鉑化療無進展生存期數(shù)據(jù)

PAOLA-1：HRD:HRD-:HRDunknown 48%:34%:18%，供后續(xù)對比

https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf

三．PARP抑制劑：尼拉帕利已經(jīng)在卵巢癌上脫去同源重組修復(fù)缺陷的"緊箍"

HRD在各個瘤種中的流行病學(xué)分布決定著PARP抑制劑的未來市場，這是顯而易見的，但是目前沒有非常權(quán)威的流行病學(xué)資料，這里通過2017 ASCO，大致分析一下HRD的流行病學(xué)，個別數(shù)據(jù)存在爭議，僅供參考！

HRD常見于卵巢癌患者

Prevalence of Homologous Recombination Deficiency (HRD) Among All Tumor Types

PARP抑制劑給同源重組修復(fù)缺陷癌癥患者的帶來的臨床獲益是十分明確的，但是，毫無疑問，能夠脫去同源重組修復(fù)缺陷的"緊箍"對PARP抑制劑市場預(yù)期十分關(guān)鍵，因此PARP抑制劑--跳出同源重組修復(fù)缺陷的限制是未來拓展的一個重要主題：1. 聯(lián)合普通化療；2. 聯(lián)合PD-(L)1單抗；3. 聯(lián)合其他廣譜靶向抗癌藥物。就目前關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)披露來看，仍沒有清晰的結(jié)論。

全球看，PARP抑制劑將會拓展至第4個適應(yīng)癥，去勢抵抗前列腺；PARP抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗也在積極向無同源重組修復(fù)缺陷卵巢癌適應(yīng)癥拓展，正在上市審評中；2019年，PARP抑制劑中的利普卓全球市場銷售額首次超過10億美元。

PARP抑制劑有幾個值得關(guān)注的地方：

1. Lynparza (olaparib) 率先將PARP抑制劑拓展至BRCA+/HER2-乳腺癌患者，Talzenna (talazoparib) 則是第2個獲批乳腺癌適應(yīng)癥的PARPi；

2. 卵巢癌一線適應(yīng)癥的PARP抑制劑目前只有Lynparza (olaparib) 一個，不久的未來，會有更多；

3. Zejula (niraparib) 則率先將卵巢癌從BRCA拓展至其他HRD，這種情況會越來越常見；

4. Zejula (niraparib) 已經(jīng)憑借PRIMA獲批用于HRD陰性鉑化療敏感患者，首個獲批用于全部鉑化療敏感的卵巢癌維持治療

5. 利普卓 (奧拉帕利) 未能通過PAOLA-1 收獲一個不限定HRD的適應(yīng)癥

國內(nèi)看，再鼎醫(yī)藥則樂已獲批上市，恒瑞醫(yī)藥氟唑帕利處于上市審評階段，預(yù)計成為首個國內(nèi)企業(yè)自主開發(fā)的PARP抑制劑，敬請關(guān)注受理號CXHS1900033。

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