小細胞肺癌大約占所有肺癌患者的15%，約1/3的患者病變局限于胸部。手術(shù)僅適用于少數(shù)I期小細胞肺癌（SCLC）患者（2%-5%）。對于不可手術(shù)的局限期SCLC患者，同步放化療是標準治療。全身化療后達緩解的廣泛期SCLC患者，可以考慮給予胸部放療，特別是化療后仍有病灶殘留的患者加用放療更具價值。小細胞肺癌對初始治療非常有效，但大多數(shù)患者因疾病相對耐藥而復(fù)發(fā)，當這些患者接受進一步全身治療，中位生存期僅為4至5個月，復(fù)發(fā)性小細胞肺癌幾乎無藥可用。這與非小細胞肺癌(NSCLC)的巨大進步形成了鮮明對比。
直到近年來，免疫治療在小細胞肺癌中的應(yīng)用才打破了該領(lǐng)域幾十年的沉寂，并先后在一線及后線治療帶來了全新的治療選擇。SCLC終于迎來了希望。今天就SCLC新近治療方案做一匯總，希望給臨床和科研工作者帶來啟發(fā)。
一、SCLC一線免疫聯(lián)合化療
之前，SCLC的一線治療只有化療方案，2019年3月，歷史改寫了。FDA宣布批準對PD-L1抑制劑atezolizumab（阿特朱單抗，Tecentrip）與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于廣泛期SCLC（ES-SCLC）患者的一線治療。阿特珠單抗是第一個批準用于一線治療ES-SCLC的癌癥免疫療法。到目前為止，SCLC治療方案仍然有限，與化療相比，這種聯(lián)合治療方案已被證明可以提高生存率。
二、恒瑞PD1+阿帕替尼打造二線治療方案，PASSION研究結(jié)果公布
在剛剛過去的美國癌癥研究協(xié)會年會大會上，恒瑞PD-1單抗卡瑞利珠單抗（Camrelizuma）注射液加阿帕替尼治療ES-SCLC的II期PASSION研究公布了結(jié)果。為小細胞肺癌二線貢獻了高效治療方案。
研究主要納入鉑類化療進展后的SCLC患者。試驗人群共分為3組，1.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD（阿帕替尼每日連服）;2.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(5天用藥，2天停藥）；3.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(7天用藥，7天停藥）直到出現(xiàn)疾病進展，不可接受**反應(yīng)，或調(diào)查者決定退出。
結(jié)果顯示，QD組（阿帕替尼每日服用組）的ORR（客觀緩解率）為34.0%，DCR（疾病控制率）為68.1%?；熋舾谢颊叩腛RR為37.5%。DCR為75.0%。化療抵抗的患者有效率為32.3%，DCR為64.5%。QD隊列（阿帕替尼每日服用組）的中位OS為8.4個月；6個月的OS率為63.3%；12個月的OS率為36.3%。化療敏感組的中位OS為9.6個月；化療抵抗組的中位OS為8.0個月。
三、CASPIAN研究結(jié)果公布，化免方案成為NCCN指南一線優(yōu)選方案
2019年WCLC大會上，CASPIAN研究結(jié)果公布，研究納入了未接受過治療的ES-SCLC患者，CASPIAN研究有其獨特的設(shè)計：1、設(shè)立了3個組，除了Durvalumab聯(lián)合化療以及化療組之外，還新增了一組Durvalumab聯(lián)合CTLA-4抑制劑：Durvalumab+Tremelimumab（CTLA-4抑制劑）+化療組。3組1：1：1分配；2、在后續(xù)維持治療上也有不同，兩個免疫檢查點抑制劑組均以Durvalumab維持，而化療組本著患者倫理角度的最大獲益，不再是安慰劑維持，而是在后續(xù)可以進行選擇性的預(yù)防性腦照射；3、在化療藥物的選擇上，不再只應(yīng)用卡鉑，而是順鉑和卡鉑均納入了研究；4、只選擇了OS作為主要研究終點。
結(jié)果表明：主要研究終點OS上，相比于化療組，Durvalumab+化療組將中位OS延長了2.7個月（10.3 vs 13個月，P=0.0047），降低了27%的死亡風險（HR=0.73）。兩組的1年生存率分別為53.7% vs 39.8%，18個月生存率為33.9% vs 24.7%。
Durvalumab+化療以13個月的生存期突破了SCLC的歷史生存局限。另外，Durvalumab+化療組的ORR較化療組高出10.3%（67.9% vs 57.6%）。Durvalumab+化療的安全性良好，3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率與化療組相似（61.5% vs 62.4%）。
基于CASPIAN研究結(jié)果的公布，新版SCLC的NCCN指南也將化免方案列為首選方案，期待國內(nèi)小細胞肺癌全面鋪展。
四、小細胞肺癌二線新藥Lurbinectedin數(shù)據(jù)榮登柳葉刀，有望開辟新藥物類型
Lurbinectedin（PM1183）是一種海鞘素衍生物，它是一種RNA聚合酶Ⅱ抑制劑，可選擇性地抑制反式激活的RNA聚合酶Ⅱ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程，對RNA聚合酶Ⅰ和線粒體RNA聚合酶活性無影響，也不影響mRNA正常轉(zhuǎn)錄過程。
RNA聚合酶Ⅱ在腫瘤細胞轉(zhuǎn)錄過程中往往過度活化，lubrinectedin可使得腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變、凋亡、最終減少細胞增殖。在有些類型腫瘤中（小細胞肺癌、BRCA1/2乳腺癌、鉑耐藥卵巢癌等），腫瘤細胞依靠高速運轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)錄過程支持其增殖，這些腫瘤細胞對lurbinectedin尤為敏感。
lurbinectedin基于1期研究的亮眼數(shù)據(jù)已于2018年8月獲得FDA授予"孤兒藥稱號"，用于治療廣泛期SCLC。而近期該藥的II期臨床研究在柳葉刀發(fā)布，為該藥的臨床獲批再助力。
2015年 10 月 16 日至 2019 年 1 月 15 日期間，105 例患者入組研究，并接受了lurbinectedin治療。中位隨訪時間為 17.1 個月(IQR 6.5-25.3)。
結(jié)果顯示：在107例入組患者中，35例患者出現(xiàn)了部分緩解，有效率為35.2%。中位療效持續(xù)時間是5.3個月。65%的患者出現(xiàn)了靶病灶的縮小。中位PFS為3.5個月，中位OS為9.3個月。有趣的是，Lurbinectedin的藥物療效與既往化療的敏感性成正相關(guān)。對于化療敏感（既往化療間歇期＞90天）的患者，45%的患者出現(xiàn)了臨床療效，PFS為4.6個月，OS為11.9個月對于化療不敏感（既往化療間歇期＜90天）的患者，有效率僅為22.2%，PFS為2.6個月，OS為5個月。
最常見的3-4級不良反應(yīng)和實驗室異常是血液疾病, 包括貧血、白細胞減少、 嗜中性白血球減少、血小板減少和發(fā)熱性中性粒細胞減少；其中，只有發(fā)熱性中性粒細胞減少被認為是治療相關(guān)的。
Lurbinectedin II期研究的驚艷，為二線藥物療效有限的小細胞肺癌患者帶來了新的藥物選擇。同時，Lurbinectedin與各類化療（阿霉素、紫杉醇）聯(lián)合使用也在積極探索中。期待上市。
目前，SCLC患者的治療方案仍以化放療為主，針對克服SCLC化療耐藥的策略有分子靶向治療、免疫療法及細胞免疫治療等，其療效還需進一步驗證，但SCLC的治療選擇已不像以前那么單一，期盼著更多新療法問世為廣大患者帶來新的福音。
參考來源：
1. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.
2. Imfinzi improves overall survival at interim analysis in the Phase III CASPIAN trial in 1st-line extensive-stage small cell lung cancer [press release]. Wilmington, DE: AstraZeneca; June 27, 2019. https://bit.ly/2RFpKlz. Accessed June 27, 2019.
3.https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/pharmamar-and-jazz-pharmaceuticals-announce-fda-acceptance-and.
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