FGFRs

       FGFRs是一類典型的受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）， 其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種受體，它們均由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內酪氨酸激酶區(qū)三個部分組成。FGFR的高表達、突變等導致其信號通路異常激活，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，包括肺癌、胃癌、乳腺癌、結直腸癌、慢性粒細胞白血病、膽管癌、腦膠質母細胞瘤、軟骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等。

表一 FGFRs靶點在不同腫瘤中的分布

       已上市的FGFRs靶點抑制藥物

       對FGFRs小分子抑制劑的研究始于上世紀90年代，晚于其他類似靶標如血管內皮生長因子受體（VEGFR）和表皮生長因子受體（EGFR）家族的研究。根據(jù)抑制劑與FGFR的蛋白結合位點的不同，可將其分為兩種類型，第一類是通過靶向膜內酪氨酸激酶域，抑制FGFR的催化活性或酪氨酸自磷酸化，該類抑制劑均為小分子化合物。另一類是靶向FGFR膜外免疫球蛋白域，與FGFs 競爭性結合FGFR膜外區(qū)，阻斷FGF-FGFR結合和通路激活。

       雖然已上市的多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)可用于治療存在FGFRs突變的腫瘤，但是FGFR不是其主要靶點（表二）。如治療白血病的ponatinib，其主要靶點為Abl、PDGFRα、VEGFR2、FGFR1。目前，能夠實現(xiàn)選擇性抑制FGFRs靶點的已上市藥物只有厄達替尼Balversa (erdafitinib)。另外，近日FDA正式宣布加速批準Incyte公司開發(fā)的FGFR2抑制劑pemigatinib上市，用于治療FGFR2基因融合或其它重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌患者。

       表二 可用于FGFR靶點抑制的已上市酪氨酸激酶抑制劑TKIs

       FGFRs靶點在研藥物

       目前，有多款FGFRs抑制劑正處于臨床研究階段，下面進行簡單的介紹。

       Pemigatinib

       Pemigatinib是膽管癌的首個靶向新藥。該藥是針對FGFR亞型1/2/3的強效選擇性口服抑制劑，在既往臨床研究中已證實該藥物對FGFR基因突變的腫瘤細胞具有選擇性的藥理學活性。此藥二線治療膽管癌患者的有效率ORR達35.5%，疾病控制率DCR為82%。近期，美國FDA正式宣布加速批準Incyte公司開發(fā)的FGFR2抑制劑pemigatinib上市，治療FGFR2基因融合或其它重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌患者，標志著膽管癌唯化療的時代的終結。

       除了二線治療膽管癌患者，Pemigatinib在一線也展開了一項名為FIGHT 302III期研究，該研究是頭對頭比較，Pemigatinib與吉西他濱聯(lián)合順鉑化療一線治療不可手術切除或轉移性的伴FGFR2重排晚期膽管癌患者的療效。

       不久前，信達生物宣布中國第一例患者已完成pemigatinib首次給藥。該項研究的目的是評估pemigatinib在既往至少接受過一線系統(tǒng)治療、成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)基因融合或重排的中國晚期膽管癌患者中的有效性和安全性，本研究結果將用于pemigatinib在中國的新藥上市申請(NDA)。

       Infigratinib (BGJ398)

       2018年1月，BridgeBio公司宣布從諾華（Novartis）公司獲得了抗癌在研新藥infigratinib（BGJ398）的授權，并由其子公司QED Therapeutics負責推動這種強效選擇性酪氨酸激酶受體FGFR抑制劑的開發(fā)。Infigratinib是一種經(jīng)口服給藥的，ATP競爭性FGFR1-3酪氨酸激酶抑制劑，用于治療FGFR驅動的疾病，包括膽管癌，尿路上皮癌（膀胱癌）和兒童軟骨發(fā)育不全。2020年1月初被FDA授予快速通道資格。

       目前，一項針對Infigratinib用于膽管癌(CCA)一線治療的臨床三期實驗PROOF Trial (NCT03773302)正在進行當中。本研究的目的是比較口服Infigratinib與標準護理化療(吉西他濱聯(lián)合順鉑)一線治療FGFR2基因融合/易位的無法切除的局部晚期或轉移性膽管癌患者的療效和安全性。受試者隨機2:1接受Infigratinib或吉西他濱聯(lián)合順鉑治療。另一項三期臨床實驗PROOF 302 (NCT03773302)目前也在進行當中。這是一項多中心，雙盲，隨機，安慰劑對照研究，旨在評估在患有浸潤性尿路上皮癌和FGFR3基因改變（突變，基因融合或重排）的成年患者手術后給予口服Infigratinib作為輔助治療的療效。

       Rogaratinib (BAY1163877)

       Rogaratinib (BAY 1163877)是由拜耳公司開發(fā)一種具有口服活性的高效、選擇性的小分子pan-FGFR(FGFR1-4)抑制劑。Rogaratinib目前正作為單一療法(NCT03762122, NCT03410693)以及聯(lián)合免疫檢查點抑制劑(NCT03473756)或靶向治療(NCT03517956, NCT03088059)等進行多個臨床試驗。其中，NCT03410693 已進入臨床三期研究，在FGFR陽性、局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中評價rogaratinib療效和安全性，證明rogaratinib對于總生存期的延長優(yōu)于化療。

       2019年ASCO摘要中收錄了rogaratinib的數(shù)據(jù)(J Clin Oncol 37:15s, 2019,suppl; abstr e20661)。研究納入了40例FGFR在mRNA中陽性的晚期NSCLC患者。ORR為5.6%（1例反應持續(xù)了16個月以上），DCR為64%。藥物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分為輕中度AE。

       Futibatinib (TAS-120)

       Futibatinib (TAS-120) 是由日本Taiho公司開發(fā)的一種口服生物可利用地，高選擇性的，不可逆的 FGFR抑制劑。Futibatinib (TAS-120) 與 FGFR 的 ATP 口袋中高度保守的 P 環(huán)半胱氨酸殘基共價結合，對野生型 FGFR1/2/3/4 以及某些 FGFR2 激酶結構域突變表現(xiàn)高特異性效力，屬于第二代FGFR抑制劑。

       2019年8月，Cancer Discovery 雜志（Cancer Discovery 2019, 9, 1064.）報道了TAS-120在抗耐藥方面的新進展。4名接受一代藥BGJ398治療起效但是后來有耐藥的膽管癌患者，接受了TAS-120治療，2名患者出現(xiàn)客觀緩解，另外2名患者疾病穩(wěn)定，控制率100%。其中2位有效患者的PFS超過一年，顯示出良好的前景。

       目前，F(xiàn)utibatinib的III期FOENIX-CCA3(NCT04093362)研究正在評估Futibatinib一線治療具有FGFR 2基因重排的晚期膽管癌（CCA）患者的有效性和安全性。此外，F(xiàn)utibatinib的II期Basket研究(NCT04189445)正在評估Futibatinib治療具有FGFR基因異常的晚期實體瘤的有效性和安全性。

       AZD4547

       AZD4547是一種選擇性FGFR抑制劑，作用于FGFR1/2/3的IC50值為0.2nM/2.5 nM/1.8nM，對FGFR4、VEGFR2 (KDR)的活性較弱，對IGFR、CDK2和p38幾乎沒有活性。

       AZD4547主要在進行肺鱗癌和胃癌的臨床試驗。15名FGFR1基因擴增的肺鱗癌患者接受了AZD4547治療，1名患者客觀緩解，2名患者疾病穩(wěn)定超過3個月；另外一項入組了43名晚期肺鱗癌患者的小規(guī)模臨床試驗，2名患者客觀緩解，中位總生存時間為7.5個月。

       2018 ASCO年會公布了AZD4547在FGFR突變/擴增/融合實體瘤中的治療效果，研究結果顯示總體ORR 9.5%，SD 47.6%，中位PFS 3.8個月。

       目前，惡性胸膜間皮瘤(MPM)患者經(jīng)一線化療后復發(fā)，尚無有效治療方法。2020年2月，Lung Cancer雜志刊登了一項AZD4547的單中心，開放標簽，單臂II期研究結果，以評估 AZD4547作為二線或三線治療惡性胸膜間皮瘤的療效（Lung Cancer 2020, 140, 87-92.）。主要終點是6個月無進展生存期（PFS6）。實驗結果顯示，24名患者中有3名（12％）在6個月時無進展，說明 AZD4547對一線鉑類化學療法治療后進展的MPM患者未顯示療效，實驗終止。

       2019年11月，上海和譽醫(yī)藥宣布與阿斯利康（AstraZeneca）就創(chuàng)新藥AZD4547的開發(fā)和商業(yè)化達成全球性獨家授權協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，和譽醫(yī)藥獲得AZD4547全球獨家開發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化的許可。阿斯利康將獲得相應的首付款、里程碑及銷售提成。

       另外一些處于臨床開發(fā)階段的FGFRs抑制劑見表三。

       表三 處于臨床階段的FGFR抑制劑

       結語

       FGFR抑制劑的發(fā)展為FGFRs驅動的腫瘤患者帶來了靶向治療的希望。如Pemigatinib的開發(fā)與上市，是膽管癌靶向治療里程碑式的成果。但是，F(xiàn)GFR抑制劑的研究也面臨著許多的挑戰(zhàn)。如耐藥性的產(chǎn)生，抑制劑類藥物**所導致的的劑量限制性等等。這也是未來FGFR抑制劑類藥物研發(fā)所要解決的重點問題。如TAS-120對FGFR的不可逆結合，克服了部分耐藥性的問題。目前，眾多醫(yī)藥研發(fā)公司對FGFRs抑制劑賽道均有布局，相信FGFR抑制劑類藥物能為腫瘤患者帶來更多的希望。

       參考文獻

       1.Cells 2019, 8, 614.

       2.Clin Cancer Res 2020,26,764.

       3.Eur J Med Chem 2020, 186, 111884.

       4.https://clinicaltrials.gov/

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