PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）是一個(gè)雙功能小分子，靶蛋白配體和E3泛素連接酶配體通過(guò)連接臂連接在一起形成一個(gè)三聯(lián)體化合物。在體內(nèi)，PROTAC利用泛素-蛋白酶體途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白的降解。

PROTAC技術(shù)原理 （來(lái)源：JMC）

       PROTAC的作用機(jī)制和傳統(tǒng)藥物不同，大部分的小分子抑制劑和抗體藥物，都是通過(guò)占位驅(qū)動(dòng)發(fā)揮藥效，即通過(guò)與靶蛋白的活性位點(diǎn)結(jié)合，和內(nèi)源性底物相競(jìng)爭(zhēng)起到抑制蛋白質(zhì)或酶的功能的作用。這對(duì)藥物和靶蛋白間的親和力、藥物的半衰期等要求。

       小分子干擾RNA利用基因沉默，通過(guò)調(diào)控基因而發(fā)揮作用，但RNA半衰期短易降解，近年來(lái)的GalNAc偶聯(lián)RNA技術(shù)雖然成功的實(shí)現(xiàn)了肝靶向并提高了RNA的逃逸率，但是總體來(lái)講RNA藥物的遞送仍是個(gè)難題。

       PROTAC與上述幾種藥物有所不同，首先，它并不一定要和靶蛋白的活性位點(diǎn)結(jié)合才能發(fā)揮作用，與靶蛋白非活性位點(diǎn)有中等結(jié)合力即可實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白的降解。有研究表明，PROTAC分子對(duì)靶蛋白p38α的結(jié)合力只有Kd=11μM時(shí),都可以有效的實(shí)現(xiàn)降解（DC50 = 210 nM, Dmax = 91%），其次，在整個(gè)作用過(guò)程中，PROTAC起到的是一個(gè)“紅娘”的作用，在E3連接酶和靶蛋白之間牽線搭橋，靶蛋白和E3連接酶相互靠近接受泛素化后“紅娘”便從兩者之間釋放出來(lái)，繼續(xù)為下一對(duì)牽線、循環(huán)往復(fù)，因此PROTAC降解蛋白具有催化特性，低劑量就可以發(fā)揮作用。

Pharmacology & Therapeutics

       PROTACs的研究不僅針對(duì)經(jīng)典的藥物靶點(diǎn)（雌雄激素受體、蛋白激酶等），還包括轉(zhuǎn)錄因子、蛋白質(zhì)骨架等。未來(lái)，它有希望在多種疾病的治療中發(fā)揮作用，其中對(duì)癌癥的治療最值得期待，目前在研的大多數(shù)為癌癥靶點(diǎn)。此外，PROTAC在病毒感染、免疫等方面也有所涉及。
 

PROTAC的技術(shù)特點(diǎn)

       目前傳統(tǒng)小分子藥物、抗體藥物只能針對(duì)約15%的蛋白靶點(diǎn)起作用，剩下的85%蛋白靶點(diǎn)令科學(xué)家“束手無(wú)策”，難以設(shè)計(jì)出有效的藥物。這些“臭名昭著”的靶點(diǎn)之所以難成藥主要是受其結(jié)構(gòu)限制。它們的活性位點(diǎn)及其附近表面光滑平坦，缺乏有利于小分子結(jié)合的口袋，而且很多蛋白位于胞內(nèi)，大分子藥物又很難入胞發(fā)揮作用。PROTAC與眾不同的作用機(jī)制有望打破這一僵局。

       正如上文所講，PROTAC發(fā)揮作用有別于傳統(tǒng)藥物依賴分子和靶蛋白緊密結(jié)合，主要取決于配體誘導(dǎo)的E3連接酶和靶蛋白的相互靠近。

       PROTAC降解靶蛋白這一特性也為解決耐藥性問(wèn)題提供了新的思路。以克服衣魯替尼產(chǎn)生的耐藥性為例，80%的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者在接受衣魯替尼治療后都會(huì)發(fā)生C481S突變。2018年Crews課題組研發(fā)的PROTAC分子MT-802可有效克服衣魯替尼產(chǎn)生的C481S耐藥突變。

       2019年饒燏等學(xué)者基于CRBN配體設(shè)計(jì)的靶向BTK的蛋白可以有效降解多種臨床突變型BTK蛋白，克服因BTK突變引起的對(duì)衣魯替尼的耐藥性。

       此外PROTAC降解蛋白的特性賦予了它清除靶蛋白的功能，這意味著它不僅僅可以影響到蛋白的酶功能，還能影響到蛋白的非酶功能。

       目前，國(guó)外已經(jīng)有了幾家專注于PROTAC研發(fā)的初創(chuàng)公司，他們的創(chuàng)始人均為PROTAC分子、E3連接酶的專家。

PROTAC臨床在研品種及其臨床試驗(yàn)進(jìn)行情況

       PROTAC初創(chuàng)企業(yè)同時(shí)吸引了多家資本注入，其中國(guó)外的Nextech Invest和Third Rock Ventures投資了多家PROTAC初創(chuàng)公司，國(guó)內(nèi)的紅杉資本、民和資本、弘暉資本、通和毓承也有參投。國(guó)內(nèi)布局PROTAC的公司研發(fā)雖尚處于早期階段，但也吸引到了凱泰資本、弘暉資本等的投資。
 

國(guó)外PROTAC公司一覽

       Arvinas

       Arvinas是由PROTAC鼻祖Crews教授在2013年創(chuàng)建，目前公司規(guī)模較小，團(tuán)隊(duì)只有83人，2018年9月，在納斯達(dá)克上市，市值15.52億元。

Arvinas融資情況 （數(shù)據(jù)來(lái)源：Owler）

       公司基于PROTAC技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)新型小分子藥物，該平臺(tái)目前已經(jīng)設(shè)計(jì)除了可口服給藥、跨越血腦屏障的PROTAC分子，未來(lái)目標(biāo)的是靶向“難成藥”靶點(diǎn)、拓展E3連接酶、提高成功率（現(xiàn)有成功率95%）和選擇性，研發(fā)管線由抗腫瘤藥物和神經(jīng)疾病藥物兩大部分組成。

       其中，ARV-110和ARV471為進(jìn)展最快的產(chǎn)品，已經(jīng)進(jìn)入了1期臨床試驗(yàn)，目前1期臨床安全性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)已公布，在體內(nèi)具有良好的耐受性，受疫情影響，臨床有效性數(shù)據(jù)暫緩公布。

Arvinas研發(fā)管線 （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       公司與多家機(jī)構(gòu)開(kāi)展合作推進(jìn)PROTAC的藥物研發(fā)，2017年與DEL篩選技術(shù)供應(yīng)商Macroceutics建立合作關(guān)系，2020年與藥物開(kāi)發(fā)咨詢公司Certara展開(kāi)合作。

       此外，Arvinas與多家國(guó)際知名大藥企及國(guó)內(nèi)CRO公司藥明康德展開(kāi)合作。

Arvinas的戰(zhàn)略合作 （數(shù)據(jù)來(lái)源:公開(kāi)信息整理）

       Kymera Therapeutics

       Kymera成立于2016年，公司位于美國(guó)麻省劍橋市，規(guī)模較小，團(tuán)隊(duì)成員有36人，公司CEO Laurent Audoly具有20多年的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，曾在Pierre Fabre擔(dān)任研發(fā)部門的負(fù)責(zé)人。

       Kymera致力于發(fā)展蛋白降解治療技術(shù)，建立了獨(dú)特的Pegasus平臺(tái)，該平臺(tái)可利用生物信息學(xué)驅(qū)動(dòng)靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)、建立的E3連接酶庫(kù)、擁有先進(jìn)的蛋白降解檢測(cè)手段和高水準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)模型。

Kymera的Pegasus平臺(tái) （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       Kymera的研發(fā)管線由炎癥和腫瘤兩部分組成，主要針對(duì)IRAK4蛋白，IRAK4在先天免疫中起重要作用，公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示，它們?cè)O(shè)計(jì)的PROTAC可以有效降低皮膚和脾的IRAK4的水平，并可以減少皮膚變厚，循環(huán)Th1和Th17細(xì)胞因子達(dá)到局部激素治療的水平，口服給藥具有良好的耐受性。

       此外它們還針對(duì)STAT3開(kāi)發(fā)了PROTAC分子，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，KYM-003可以連接E3連接酶和靶蛋白形成三元復(fù)合物，并且高選擇性降解STAT3，動(dòng)物試驗(yàn)表明，單次服用KYM-003 24小時(shí)內(nèi)，STAT3總水平下降了90%，重復(fù)給藥顯示劑量依賴性抗腫瘤活性，具有良好的耐受性。

Kymera的研發(fā)管線 來(lái)源：公司官網(wǎng)

       Kymera與多家公司建立了合作關(guān)系，包括國(guó)內(nèi)的藥明康德。

Kymera的戰(zhàn)略合作 （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       C4 Therapeutics

       C4 Therapeutics由哈佛大學(xué)Dana-Farber癌癥研究所的理事Marc A. Cohen和Dana-Farber的三位教授Ken、Nathanael、James Bradner在2015年共同創(chuàng)立，公司團(tuán)隊(duì)成員不足百人。James Bradner現(xiàn)在諾華生物醫(yī)學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)PROTAC的研發(fā)。

C4T的融資情況 （來(lái)源：crunchbase）

       公司致力于開(kāi)發(fā)新型的抗腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其他由蛋白所致的重要疾病藥物。公司依托James Bradner發(fā)展的Degronimid技術(shù)降解靶蛋白，開(kāi)發(fā)基于CRBN靶向降解BRD4的PROTAC分子。目前公司的研發(fā)管線未公開(kāi)。

       公司于多家企業(yè)開(kāi)展了合作，包括Calico，C4與其共同開(kāi)發(fā)抗衰老藥物；羅氏，C4與其開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物；百健，C4與其開(kāi)發(fā)神經(jīng)疾病治療藥物。

       Vividion

       Vividion成立于成立于2014年，其核心技術(shù)主要來(lái)源于Scipps研究所，創(chuàng)始人有Benjamin Cravat、Phil Baran、余金權(quán)。

Vividion的融資情況 （來(lái)源：crunchbase）

       Vividion致力于“難成藥”的靶點(diǎn)，Cravatt課題組致力于利用蛋白質(zhì)組小分子篩選技術(shù)和合成化學(xué)技術(shù)，建立帶有可共價(jià)修飾的小分子片段庫(kù)。

       公司目前的研發(fā)管線尚未公開(kāi)，重點(diǎn)關(guān)注免疫相關(guān)疾病，他們正在推進(jìn)4個(gè)不同的藥物，未來(lái)4-5年，期待將4-5個(gè)項(xiàng)目推進(jìn)臨床，并將推動(dòng)蛋白降解新藥進(jìn)入臨床并擴(kuò)大早期階段的治療藥物管線

       Nurix

       Nurix成立于2009，公司位于加利福尼亞舊金山，三位創(chuàng)始人都是研究E3連接酶的知名學(xué)者。John Kuriyan是泛素連接酶和其他信號(hào)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)動(dòng)力學(xué)專家，MichaelRape博士是泛素依賴性細(xì)胞周期進(jìn)程和致癌生物學(xué)的專家，Arthur Weiss是免疫學(xué)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域的專家。

Nurix的融資情況 （來(lái)源：crunchbase）

       Nurix具有獨(dú)特的E3連接酶平臺(tái)，利用DEL高通量篩選E3連接酶配體，通過(guò)利用/抑制E3連接酶，調(diào)控靶蛋白。

Nurix的E3連接酶平臺(tái) （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       Nurix的研發(fā)管線專注開(kāi)發(fā)用于免疫介導(dǎo)的疾病和血液癌癥的藥物，包括免疫腫瘤療法。目前研發(fā)管線中進(jìn)展最快的產(chǎn)品是口服的BTK降解劑，預(yù)計(jì)2020年后半年向FDA遞交IND申請(qǐng)，另一產(chǎn)品是CBL-B連接酶抑制劑，可以刺激T細(xì)胞活化和IL-2分泌。這兩個(gè)產(chǎn)品都來(lái)自于Nurix的E3連接酶平臺(tái)。

Nurix的研發(fā)管線 （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       Nurix已與多家公司建立了合作關(guān)系：2015年，同celgene達(dá)成了合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，Nurix負(fù)責(zé)候選化合物的篩選和臨床1期試驗(yàn)，重點(diǎn)放在E3泛素連接酶配體的選擇和開(kāi)發(fā)上；2019年6月，同吉利德達(dá)成了23.45億美元的全球戰(zhàn)略合作；2020年1月，同賽諾菲達(dá)成了25億美元的戰(zhàn)略合作。

       Oncopia Therapeutics

       Oncopia Therapeutics成立于2017年，是蘇州安堡藥業(yè)全資控股的公司，蘇州安堡藥業(yè)的董事長(zhǎng)是美國(guó)密西根大學(xué)終身正教授，著名的藥物化學(xué)家王少萌。Oncopia的天使輪由弘暉資本投資。

Oncopia的融資情況 （來(lái)源：crunchbase）

       2019年，王少萌帶領(lǐng)課題組在cancer cell上發(fā)表論文，他們?cè)O(shè)計(jì)的PROTAC分子可以靶向降解STAT3蛋白，完全阻斷了STAT3的活性，克服了STAT3抑制劑僅抑制酶活性的不足。

       Oncopia計(jì)劃在未來(lái)18個(gè)月內(nèi)在中國(guó)/美國(guó)提交一個(gè)IND，并在接下來(lái)的24-36個(gè)月內(nèi)在中國(guó)/美國(guó)提交2-3個(gè)IND, 開(kāi)始臨床試驗(yàn)。

       Cedilla Therapeutics

       Cedilla Therapeutics 的創(chuàng)始人包括：三位來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的教授Alan D’Andrea、Steve Gygi、William Kaelin,和兩位來(lái)自加州大學(xué)的教授Matthew Jacobson、Jack Taunton。

Cedilla的融資情況 （來(lái)源：crunchbase）

       公司通過(guò)不同靶點(diǎn)的降解動(dòng)力學(xué)選擇調(diào)控點(diǎn)來(lái)降低其穩(wěn)定性，從而被細(xì)胞內(nèi)已有的降解機(jī)制發(fā)現(xiàn)、降解，他們將使用傳統(tǒng)的小分子藥物，目前有8個(gè)早期項(xiàng)目正在進(jìn)行，具體的研發(fā)管線尚未公開(kāi)。

       Cullgen

       Cullgen成立于2018年，公司的董事會(huì)兼總裁是Ying Luo博士，2001年曾創(chuàng)立了shanghai Genomics，目前該公司已被GNI Group收購(gòu)。金堅(jiān)教授是另一位聯(lián)合創(chuàng)始人，其最新研究發(fā)表的Science Advances上，實(shí)現(xiàn)了光誘導(dǎo)PROTAC技術(shù)治療腫瘤。

       Cullgen有自己的UsmiteTM技術(shù)平臺(tái)，致力于開(kāi)發(fā)FIC新化學(xué)實(shí)體，用于治療缺乏有效治療方法的疾病。2019年獲得了紅杉資本和弘暉資本的投資。

Cullgen的融資情況 （來(lái)源：crunchbase）

       諾華

       諾華PROTAC領(lǐng)導(dǎo)是James Bradner, 是C4 Therapeutics的創(chuàng)始人之一，目前諾華生物醫(yī)學(xué)研究中心的已經(jīng)成功針對(duì)40多個(gè)靶標(biāo)誘發(fā)靶向降解，其中很多靶標(biāo)曾經(jīng)都認(rèn)為不可成藥。

       安進(jìn)

       安進(jìn)由Raymond Deshaies領(lǐng)導(dǎo)PROTAC的研發(fā)，Raymond是PROTACs的創(chuàng)始人之一，安進(jìn)已經(jīng)研發(fā)出一種在細(xì)胞和動(dòng)物層面都有效的PROTAC，具體的癌癥靶點(diǎn)未公布。
 

國(guó)內(nèi)企業(yè)

       凌科藥業(yè)

       凌科藥業(yè)由前強(qiáng)生制藥亞太研發(fā)中心(上海)-化學(xué)研發(fā)負(fù)責(zé)人萬(wàn)昭奎博士和前美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司生物部副總裁汪俊博士以及前輝瑞制藥藥物化學(xué)總監(jiān)Vazquez博士等人創(chuàng)立，聚焦腫瘤與自身免疫疾病的小分子藥物研發(fā)，從事新藥早期研究。

       公司的資深創(chuàng)始人有著技術(shù)優(yōu)勢(shì)：萬(wàn)昭奎有過(guò)建立靶向蛋白降解平臺(tái)的經(jīng)驗(yàn)；汪俊多年前就研究過(guò)Ras；Michael Vazquez和萬(wàn)昭奎在藥物設(shè)計(jì)上有非常豐富的經(jīng)驗(yàn)，2018年5月，凌科藥業(yè)在第七屆中國(guó)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽生物醫(yī)藥行業(yè)總決賽獲得第一名，

       2018年4月凌科藥業(yè)獲得了由凱泰資本領(lǐng)投，冪方資本、國(guó)藥資本跟投的千萬(wàn)美元天使融資。

       分迪科技

       分迪科技創(chuàng)立于2014年，瞄準(zhǔn)臨床未被滿足的需求，靈活運(yùn)用大數(shù)據(jù)、AI人工智能及分子模擬等技術(shù)，有機(jī)地與生物試驗(yàn)相結(jié)合，創(chuàng)新、高效、有序地開(kāi)發(fā)全新作用機(jī)制的突破性蛋白降解新藥。

       分迪科技建立了PRODEDTM小分子靶向蛋白降解新藥研發(fā)平臺(tái)，將蛋白降解和免疫自調(diào)機(jī)制相結(jié)合，并將人工智能、分子模擬和組合化學(xué)等技術(shù)應(yīng)用于免疫新療法的小分子新藥開(kāi)發(fā)中，加速高成藥性的小分子先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)免疫新療法的小分子藥物的開(kāi)發(fā)。

分迪科技研發(fā)管線 （來(lái)源：公司官網(wǎng)）
 

分迪科技的戰(zhàn)略合作不完全匯總 （探針資本整理）

       蘇州開(kāi)拓藥業(yè)

       開(kāi)拓藥業(yè)成立于2009年，于2016年在內(nèi)地新三板掛牌，2018年6月摘牌，除牌前的市值約為20.38億元。2019年10月完成4500萬(wàn)美元的融資，由上海自貿(mào)區(qū)基金領(lǐng)投，華金資本、建銀科創(chuàng)基金、亦城宏泰及亦融科創(chuàng)和城發(fā)基金等跟投，預(yù)案投資方弘暉資本亦參與本輪融資。其子公司方恩醫(yī)藥同期獲得了6200萬(wàn)美元的融資。

       公司專注發(fā)展“best-in-class”和“first-in-class”藥物，圍繞前列腺癌、乳腺癌、肝癌進(jìn)行藥物研發(fā)，其核心產(chǎn)品普克魯胺是全球僅有的兩款中同時(shí)針對(duì)單藥和聯(lián)用兩種治療方向的AR拮抗劑，兩者研發(fā)均處在臨床試驗(yàn)的3期階段，進(jìn)度相當(dāng)；同類藥物競(jìng)爭(zhēng)者恒瑞醫(yī)藥的SHR-3680的進(jìn)度處在臨床2期階段。

       蛋白PROTAC還在篩選化合物確認(rèn)階段。

開(kāi)拓藥業(yè)研發(fā)管線 （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       五元生物

       五元生物成立于2015年，公司位于南昌市高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)中興科技園內(nèi)，公司的主營(yíng)業(yè)務(wù)有抗腫瘤新藥研發(fā)、人工智能類器官大數(shù)據(jù)樣本庫(kù)的建立運(yùn)營(yíng)、精準(zhǔn)醫(yī)療和仿生醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)交易和資本運(yùn)作。

       2018年，五元生物的的PROTAC技術(shù)入選江西省 “雙千計(jì)劃”高層次創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目，是省內(nèi)僅有的三個(gè)生物類入選項(xiàng)目之一，五元生物想與其類器官相結(jié)合，用類器官技術(shù)可以促進(jìn)新的藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證，并為 PROTAC分子的提供有效性和安全性評(píng)估，進(jìn)而極大提高新藥研發(fā)的成功率，降低新藥研發(fā)的時(shí)間和成本。在藥物研發(fā)領(lǐng)域具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

       成都海創(chuàng)藥業(yè)

       海創(chuàng)藥業(yè)成立于2013年，總部坐落于中國(guó)成都，在美國(guó)、澳大利亞等地設(shè)有分支機(jī)構(gòu)，面向全球市場(chǎng)開(kāi)展新藥研究及產(chǎn)業(yè)化。

       公司依托全球領(lǐng)先的氘代、PROTAC、高端制劑等技術(shù)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)具有廣闊市場(chǎng)潛力的重大新藥品種，目前有包括治療前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、痛風(fēng)等疾病的多個(gè)創(chuàng)新藥物處于臨床和臨床前不同研究階段?，F(xiàn)有產(chǎn)品管線中，HC-1119（抗去勢(shì)抵抗性前列腺癌新藥）已經(jīng)啟動(dòng)全球多中心臨床III期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于2023年在中國(guó)、美國(guó)等地同步上市；HP501（抗痛風(fēng)和高尿酸血癥新藥）已獲得NMPA頒發(fā)的《臨床試驗(yàn)通知書(shū)》，正在四川大學(xué)華西醫(yī)院GCP中心開(kāi)展臨床I期試驗(yàn)。

       公司已申請(qǐng) PCT和中國(guó)發(fā)明專利超過(guò)100項(xiàng)，獲得中國(guó)、美國(guó)、日本、歐洲等國(guó)家和地區(qū)專利授權(quán)20 余項(xiàng)。

海創(chuàng)藥業(yè)研發(fā)管線 （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       目前，海創(chuàng)藥業(yè)已經(jīng)完成了三輪融資，最2019年9月完成了4000萬(wàn)美元的B輪融資，由通德資本和復(fù)星醫(yī)藥領(lǐng)投。

       美志醫(yī)藥

       上海美志醫(yī)藥成立于2017年，由行業(yè)資深科學(xué)家及國(guó)家“千人計(jì)劃”特聘專家共同創(chuàng)建。公司專注于運(yùn)用PROTAC開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，已建立多條抗腫瘤PROTAC藥物研發(fā)管線，已累計(jì)申請(qǐng)10項(xiàng)PROTAC專利，其中5項(xiàng)PCT專利。

       恒瑞醫(yī)藥

       2019年7月，恒瑞和上海宏創(chuàng)醫(yī)療科技有限公司收購(gòu)了Princeps Therapeutics 31%的股權(quán)，恒瑞出資120萬(wàn)美元，上海宏創(chuàng)醫(yī)療科技有限公司出資280萬(wàn)美元，Princeps Therapeutics是一家生物技術(shù)公司，開(kāi)發(fā)E3連接酶抑制劑。