近日，動脈網(wǎng)獲悉，法國藥物開發(fā)公司Dynacure完成了5000萬歐元的C輪融資。本輪融資由Perceptive Advisors牽頭，包括新投資者Bpifrance Large Venture和Tekla Capital Management，以及現(xiàn)有投資者Andera Partners、Kurma Partners和Pontifax等的參與。

       此輪融資資金將用以支持其正在進行的DYN101計劃——在中央核性肌病患者中的1/2期Unite-CNM研究。

Dynacure 既往融資歷史

       近年來，隨著各國陸續(xù)推出孤兒病相關(guān)藥物研發(fā)的新優(yōu)惠政策以惠及孤兒病患者，孤兒病藥物研發(fā)的良好前景吸引了一大批老牌制藥企業(yè)和新創(chuàng)藥物開發(fā)公司進行孤兒病藥物的研究。Dynacure就是眾多新創(chuàng)企業(yè)之一。

專注于孤兒病藥物領(lǐng)域

       Dynacure成立于2016年，是法國IGBMC（遺傳、分子和細(xì)胞生物學(xué)研究所）的衍生公司。其總部位于法國的斯特拉斯堡，在美國賓夕法尼亞州費城設(shè)有公司的辦事處。Dynacure是一家臨床階段的藥物開發(fā)公司，致力于改善孤兒?。∣rphan Disease）患者的生活。

       “孤兒病”即罕見病，是一類發(fā)病率極低的疾病。孤兒病的用藥又稱為孤兒藥（Orphan Drug）。雖然世界各國根據(jù)國情對孤兒病的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)存在一定差異，但普遍共識為成人患病率低于五十萬分之一、新生兒中發(fā)病率低于萬分之一的疾病?；谠摱x估算，全球范圍內(nèi)，罕見病患者總數(shù)已達(dá)到3億人。中國罕見病患病人數(shù)約2000萬，且每年新增患者超過20萬。

       Dynacure公司團隊利用其在孤兒病藥物研發(fā)方面的優(yōu)勢來建立新藥開發(fā)渠道。2017年，Dynacure與專注研究RNA靶向藥物領(lǐng)域多年的美國制藥公司Ionis Pharmaceuticals合作，共同開發(fā)項目計劃DYN101。

       Stephane van Rooijen是Dynacure的首席執(zhí)行官，他在歐洲和北美組織的生命科學(xué)領(lǐng)域擁有豐富的經(jīng)驗。Stephane曾在魯汶大學(xué)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，又在鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)和華盛頓特區(qū)喬治敦大學(xué)進行工商管理專業(yè)的學(xué)習(xí)，獲得了MBA學(xué)位。

       Stephane最初在Arthur D. Little的戰(zhàn)略顧問團隊開始了他的職業(yè)生涯。他加入Genzyme Corporation從事業(yè)務(wù)發(fā)展和金融方面的工作后，成為了歐洲心血管業(yè)務(wù)部門總負(fù)責(zé)人。在那里，他管理跨職能業(yè)務(wù)部門團隊和早、后期投資組合，推出新產(chǎn)品并管理損益表。

       2012年，Stephane加入Viropharma，負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)該公司的主要商業(yè)計劃Cinryze（用于遺傳性血管水腫的孤兒藥）。2014年，他又作為Confo Therapeutics（VIB-VUB衍生公司）的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官，成立公司、籌集資金、招募團隊，領(lǐng)導(dǎo)了公司的業(yè)務(wù)擴展以建立藥物開發(fā)計劃的投資組合。

主打項目DYN101用于攻克中央核性肌小管肌病（CNM）

       作為一家專注于孤兒病藥物領(lǐng)域的藥物開發(fā)公司，Dynacure在其主打藥物開發(fā)項目DYN101中，將重點放在了中央核性肌?。–entronuclear and myotubular myopathies, 簡稱CNM）上。

       中央核性肌病（CNM）基于肌肉活檢的異常發(fā)現(xiàn)——受累肌纖維核位于中央而得名。該病由MTM1、DNM2和BIN1等多種基因突變所驅(qū)動。Dynacure公司的研究人員發(fā)現(xiàn)，DNM2的升高與該病的直接病因相關(guān)。CNM有多種遺傳形式，包括X染色體隱性遺傳（XLCNM/肌小管肌病）、常染色體顯性遺傳（ADCNM）和常染色體隱性遺傳（ARCNM），并都與預(yù)后不良有關(guān)。

       中央核性肌?。–NM）是從出生起就會影響患者骨骼肌生長的罕見且威脅生命的遺傳性疾病。其影響程度有重有輕，癥狀從出生持續(xù)到成年后期。這種疾病會嚴(yán)重影響患者的生活與工作：患者呼吸肌無力需要靠通氣輔助；腿部肌無力會影響其行走，隨著病情的加重會需要使用輪椅；食道肌無力導(dǎo)致吞咽困難，需要依賴胃管以確?；颊攉@得所需能量等。這些患者急需有效的治療來緩解疾病，提高生活質(zhì)量。

       DYN101是一種反義寡核苷酸（ASO）療法，旨在調(diào)節(jié)動力蛋白2（DNM2）的表達(dá)以治療CNM。該項目與美國制藥公司Ionis Pharmaceuticals進行合作，使用Ionis的創(chuàng)新反義平臺共同開發(fā)。

       Dynacure開發(fā)的先導(dǎo)化合物使用反義分子靶向Dynamin-2基因。當(dāng)細(xì)胞想發(fā)送RNA信息以構(gòu)建蛋白質(zhì)時，反義分子與RNA結(jié)合，阻斷指定的堿基對，也就在一定程度上阻斷了相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)，最終改變產(chǎn)生的蛋白質(zhì)或顯著降低產(chǎn)生的蛋白質(zhì)量。

       臨床前研究表明，DYN101具有在CNM中改變疾病的潛力，在治療XLCNM和ADCNM的動物模型方面具有顯著的臨床前功效，在改善小鼠全身力量和生存期方面呈明顯的劑量依賴性。

       首席執(zhí)行官Stephane van Rooijen在2018年對《端點新聞》（Endpoints News）表示：“我們的動物數(shù)據(jù)表明Dyn101能夠阻止疾病進展和逆轉(zhuǎn)疾病。”

       Dynacure團隊認(rèn)為，鑒于有效的反義藥物具有調(diào)節(jié)其他罕見疾病中難于控制的生物靶標(biāo)的能力，反義技術(shù)是治療CNM的最佳作用機制。Dynacure已經(jīng)證明，DYN101下調(diào)了dynamin 2基因的表達(dá)，使得相關(guān)小鼠模型中疾病得到控制和病情發(fā)生逆轉(zhuǎn)。小鼠模型表明，dynamin蛋白減少50％就可以有效緩解疾病。

       Dynacure的DYN101開發(fā)計劃是針對大多數(shù)CNM人群、XLMCM、ADCNM和ARCNM進行的唯一已知項目。該項目還被設(shè)計得非常廣泛，Dynacure除了研究DYN101用于治療CNM外，還想擴大DYN101的使用范圍。

       Dynacure首席開發(fā)官Leen Thielemans說：“DYN101有望對患者產(chǎn)生重大影響，我們相信此藥有望治療中央核性肌病。并且，在我們準(zhǔn)備開始UNITE-CNM臨床研究前，我們打算擴大DYN101的使用，以探索DNM2過表達(dá)為疾病驅(qū)動因素的其他適應(yīng)癥。”

       目前，Dynacure研究的DYN101已經(jīng)獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）授予的孤兒藥資格認(rèn)定。

       幾十年前，由于孤兒病患者的數(shù)量非常稀少，治療孤兒病的相關(guān)藥物研發(fā)費用卻極其高昂，制藥企業(yè)和生物科技公司一直不能滿足孤兒病患者的需求。如今，在各國相關(guān)政策的扶持下，這種局面有了很大改觀。

       在美國，孤兒藥法案實施前（1983年前），F(xiàn)DA批準(zhǔn)的所有新藥中總共只有38種用來治療罕見病。孤兒藥法案通過后，1983—2018年期間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的孤兒藥達(dá)770個，給予資格約4860個。在2019年FDA批準(zhǔn)的49款創(chuàng)新藥中，用于治療孤兒病的藥物占了44%，而2020年至今已批準(zhǔn)的11款創(chuàng)新藥中有5款是孤兒藥。

       美國FDA開啟孤兒藥資格認(rèn)定，為孤兒病研究市場提供了重要的開發(fā)激勵措施，比如相關(guān)藥物獲批后7年的市場獨占權(quán)、臨床試驗費用相關(guān)的稅收抵免、FDA用戶費用的免除以及得到FDA在臨床試驗設(shè)計方面的幫助等。

       由歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)的具有“孤兒藥標(biāo)識”的產(chǎn)品將有資格在歐盟獲得長達(dá)十年的市場獨占權(quán)、有資格獲得協(xié)議幫助，還可以使用歐盟的集中式營銷授權(quán)程序。

美國、歐盟對于孤兒病藥物審批的相關(guān)優(yōu)惠措施

       這些政府的相關(guān)舉措和出臺法案對孤兒病藥物的研發(fā)產(chǎn)生了顯著的影響。近年來，罕見病用藥研發(fā)已成為新藥研發(fā)的主戰(zhàn)場。

       2018年全球罕見病用藥市場規(guī)模為1310 億美元，并以12.3%的年復(fù)合增長率快速增長，預(yù)計到2024年，罕見病用藥市場規(guī)模將達(dá)到2420億美元。罕見病用藥市場增速是同時期非罕見病用藥市場增速(6%)的兩倍，預(yù)計到2024年，罕見病用藥在處方藥市場中的占比將初次突破20%。

1/2期“Unite-CNM”研究進行中，已有首位患者使用DYN101

       2019年4月，Dynacure獲得CTA批準(zhǔn)，開始進行DYN101的第1/2期研究“Unite-CNM”。Unite-CNM（DYN101-C101）是一項歐洲多中心、遞增劑量研究，旨在評估DYN101在約16歲以上XLCNM或ADCNM患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步療效。

       雖然1/2期研究的重點是在治療12周后通過安全性、耐受性等目標(biāo)來尋找最佳劑量的藥物，但Dynacure還在探索分析DYN101的多個功效領(lǐng)域。

       目前，在“ Unite-CNM”的1/2期研究中，Dynacure宣布已有首位CNM患者使用DYN101。首位患者用藥一個月后，2020年4月2日，Dynacure宣布獲得了C輪融資，以繼續(xù)推進該試驗。

國內(nèi)罕見病市場情況

       長時間以來，中國沒有建立罕見病種類的統(tǒng)計數(shù)據(jù)和病種目錄，也無明確的罕見病用藥定義，所以在罕見病領(lǐng)域藥物的注冊生產(chǎn)上并未有快速發(fā)展。自2018年起，我國陸續(xù)出臺相關(guān)政策支持罕見病用藥的研發(fā)，加速了相關(guān)藥物的研究進程。

       2018年5月，國家衛(wèi)生健康委、科技部、工信部等五部門聯(lián)合印發(fā)了《第1批罕見病目錄》，121種疾病被列入罕見病目錄，加強國家對罕見病的管理；2019年2月，國家決定對頭批21個罕見病藥品和4個原料藥實行降稅優(yōu)惠。

       如今，我國政府已出臺了罕見病藥物領(lǐng)域降低罕見病用藥進口關(guān)稅、加速罕見病用藥審評審批、將罕見病用藥納入醫(yī)保等政策。多項政策的落實，極大地改善了罕見病患者“病無所醫(yī)、醫(yī)無所藥、藥無所保”的窘境，鼓舞了國內(nèi)藥企的信心，促使了更多藥企加大對罕見藥的研發(fā)投入。

       目前，我國已誕生了北?？党?、應(yīng)諾醫(yī)藥、北京科信必成等罕見病用藥研發(fā)企業(yè)。其中，北海康成建立了中國罕見病藥物研發(fā)與商業(yè)一體化平臺，通過引進國外技術(shù)、自主創(chuàng)新等方式推動了罕見病用藥在中國上市。