近年來，在國家的政策引導之下，國內(nèi)創(chuàng)新藥的開發(fā)異?；馃?。許多制藥公司都開設了自己的創(chuàng)新部門，且無論是自己搞項目，還是BD部門買項目，發(fā)展創(chuàng)新藥，似乎成為了一家制藥公司必備的業(yè)務之一。故，針對于創(chuàng)新藥“開發(fā)與評價”的內(nèi)容與程序，筆者在此作淺略概要，希望拋磚引玉，聽到更好的聲音。

1. 創(chuàng)新藥“開發(fā)與評價”都有哪些工作？

       創(chuàng)新藥“開發(fā)與評價”，按照國內(nèi)兩報兩批的程序，第一階段為IND的申報審批，第二階段為NDA的申報審批。新藥IND階段，首先要考察所選定候選藥物的成藥性屬性特征，之后相繼對臨床前藥學、藥理、毒理進行開發(fā)，并綜合形成臨床前評價內(nèi)容；而NDA階段，是在IND數(shù)據(jù)進一步完善夯實的基礎(chǔ)上，結(jié)合科學詳實的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果，證明所開發(fā)品種的安全-有效-質(zhì)量可控，以爭取獲得國家局的上市批準。

       Ø 臨床前評價~成藥性

       該階段即是一個過程的結(jié)束，也是一個里程碑的開始；結(jié)束的是開發(fā)前成百上千個化合物的篩選、先導的確定、先導的修飾優(yōu)化等工作，開始的是候選藥物的確定與開發(fā)。其主要任務是成藥性研究和新藥臨床前的藥學、藥效學與分子機制、藥動學及安全性評價等。

       候選藥物可以源于合成、可以源于天然產(chǎn)物提取、還可以是從化合物庫中得到。隨著科學技術(shù)的發(fā)展和對疾病的不斷深入了解，基于靶點的藥物設計已成為發(fā)現(xiàn)新藥的重要途徑；藥物靶點一般包括酶、受體、離子通道和核酸等，研究一般通過深入了解靶標、活性及與疾病關(guān)系等信息，主動設計出對靶標有激動或抑制作用的新化學實體（NCE）作為候選。利用這種方法得到的新藥具有作用機制與藥效明確、不良反應在一定程度上可預測等特點，但這種方法往往需要合成大量的化合物，這就涉及臨床前評價的另一個方面，即成藥性研究。

       成藥性，首先是進行初步篩選，要求用簡單、明確、有效的實驗模型迅速的將符合預期的化合物暴露出來。初篩的重點一般是放在藥理活性和**兩個方面，以期得到低毒高活的候選藥物進行進一步的系統(tǒng)評價。當候選藥物的成藥性問題基本確定之后，須進一步進行藥學、藥理學、毒理學等方面的系統(tǒng)評價。

       Ø 臨床前評價~藥學評價

       藥學評價的具體研究項目涉及藥化、藥劑、藥分和質(zhì)量標準研究等內(nèi)容。

       藥化部分，主要包括候選藥物結(jié)構(gòu)的確證和物理化學性質(zhì)（晶型、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、溶解性、粘度等）的研究，實驗室可行的合成工藝路線向規(guī)模生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化及成本的合理控制等。雖然這部分工作循序漸進，但其在放大的過程中，很容易對質(zhì)量部門增加一定的工作量，故最好在小試階段即對工藝路線實現(xiàn)真正意義的確定。

       藥劑部分，研究中比較重要的是體外溶出度和生物利用度研究，前者是劑型選擇的依據(jù)之一，后者在考察藥物體內(nèi)吸收、預測藥物療效、指導臨床用藥等方面具有重要意義；處方劑型和制備工藝研究將為臨床提供安全、有效、穩(wěn)定并具有生物活性、均勻性和實用性的臨床制劑。這階段的工作雖然在原料藥、質(zhì)量、甚至是GLP之后，但如果過分的“晚介入”，很容易對整個項目的進度造成影響，創(chuàng)新藥不同于仿制，一切皆有可能發(fā)生。

       藥分與質(zhì)量標準，可以說貫穿始終，并隨著開發(fā)的進程形成適用于不同階段的方法和標準。從原料藥正式進入開發(fā)，分析質(zhì)量部門即開始對起始物料、中間體、API、雜質(zhì)的檢測方法進行開發(fā)，并隨著進度進行方法的驗證，再到一步步的正式檢測。這一過程不但需要和合成團隊進行不停的溝通，接下來還會和制劑團隊進行溝通，時間周期較長。

       Ø 臨床前評價~藥理學

       該階段的藥理學研究包括：主要藥效學、藥動學、安全藥理學、及初步作用機制等，主要是為了了解新藥對機體主要系統(tǒng)的影響情況及可能的分子機制。

       主要藥效學，一般至少要求用2種以上動物（至少一種為非嚙齒類）、2種以上方法、2個途徑（一種是臨床給藥途徑，一種是直接進入循環(huán)的途徑）、3個劑量、空白對照、陽性對照和模型對照等；藥動學一般要求3個劑量，提供常規(guī)藥動學參數(shù)、模室類型和分布排泄規(guī)律等；安全藥理學，一般要求2~3個有效劑量、臨床給藥途徑、至少觀察藥物對心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

       Ø 臨床前評價~毒理學

       臨床前毒理學評價，是新藥評價的另一核心內(nèi)容，也是新藥評審中備受關(guān)注的一個環(huán)節(jié)，藥物**的大小直接決定新藥能否進行臨床試驗，乃至上市銷售，臨床前毒理學評價中所有工作都要求在具備GLP資質(zhì)的實驗室完成，并由該實驗室出具結(jié)果報告。GLP研究的內(nèi)容主要有急毒、長毒、毒動學、特殊**、局部用藥**、過敏試驗、刺激性試驗和藥物依賴性試驗等十余項，但并非所有的藥物都需要做所有的試驗，這常需根據(jù)藥物擬適用范圍等情況進行合理選擇后實施。

       Ø 臨床前評價結(jié)果及接下來的臨床評價

       以上工作的最后體現(xiàn)形式是完成全部申報臨床試驗所需的資料，并進入到IND階段，若成功獲得臨床試驗批文，即可馬上啟動臨床評價工作。

       臨床評價工作的任務是在人體上確證新藥的安全性與有效性，同時再結(jié)合完成相應的后續(xù)藥理毒理及藥學方面的工作。臨床評價是新藥評價的又一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，臨床無效或**相對于療效太大均不可能獲批上市。其主要內(nèi)容是臨床療效、**和不良反應觀察，按我國現(xiàn)行規(guī)定分I~IV期臨床研究：第I期是在少數(shù)正常健康人體上進行研究，目的是研究人體對新藥的耐受程度并給出安全的給藥范圍，同時提供人體藥動學參數(shù)；第II期是隨機雙盲對照研究，主要觀察藥效和在人體上的不良反應；第III期是臨床研究，主要是擴大規(guī)模的臨床試驗；IV期在新藥獲批上市銷售后繼續(xù)開展擴大范圍的臨床試驗、特殊臨床試驗、補充臨床試驗和不良反應觀察等。新藥能否成功上市取決于臨床評價的結(jié)果，這個階段工作的最后體現(xiàn)形式是完成全部申報新藥生產(chǎn)所需的資料，進入到NDA階段。

2. 創(chuàng)新藥“開發(fā)與評價”的程序邏輯

       在簡要概述了創(chuàng)新藥“開發(fā)與評價”主要內(nèi)容的基礎(chǔ)上，我們再聊聊在這一過程中，是在什么樣的SOP基礎(chǔ)上開展工作的。

       Ø 創(chuàng)新藥開發(fā)的系統(tǒng)性

       首先，新藥的開發(fā)與評價，是一個系統(tǒng)；其需要多個模塊、多個學科同時開展工作、協(xié)同作戰(zhàn)、一起沖鋒；各學科之間對新藥評價工作來說既相互銜接、相互補充，又相互制約，不同單位之間更是有數(shù)不過來的因素可影響評價工作的進度和進程。

       許多科研工作者在試圖制訂一個科學合理、具有可行性的工作流程，以便提升工作效率以免耽誤進度。但由于每個新藥品種各不相同，在評價過程中出現(xiàn)的問題千差萬別，所以目前尚沒有一個可以適用于各類藥物且能被各學科負責人所接受的統(tǒng)一方案。只能就新藥評價的全過程，設計一個大體上適用于所有藥物的相對比較原則化、籠統(tǒng)化，既能反映藥物評價工作的共性，又盡量兼顧具體藥物個性的一個基本框架程序?，F(xiàn)如今，大都按照國內(nèi)兩報兩批的進程來制定計劃。

       Ø 圍繞“藥理-臨床數(shù)據(jù)”的邏輯主線

       臨床前評價除了藥學研究工作外，以藥理學評價為主線，可分成藥效學初篩、主要藥效學試驗、一般藥理學研究及可能的作用機制研究三個時期；臨床評價分為I至IV期，以這7個時期為主要流程，各學科評價工作相應展開；當臨床前階段結(jié)束時提出IND資料。臨床II期結(jié)束后，則可以總結(jié)整理資料上報申請試生產(chǎn)；而臨床III期結(jié)束后則可申請轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)。

       一個優(yōu)秀的新藥評價總負責人（需要強大的話語權(quán)），需要具備組織協(xié)調(diào)好各方面的工作能力。也就是說，要將各學科工作的總體安排合理、詳細，做到定人、定內(nèi)容和定時間，決定哪些評價項目先上，哪些可以緩一緩。甚至雖然有時從某一學科角度來講，一次性完成全部實驗省時、省力、省經(jīng)費，但從整個評價質(zhì)量和速度考慮，可能不得不停下來，等別的學科評價結(jié)果出來后才能決定下一步如何進行，所以新藥評價工作也有局部服從整體的問題，這就需要負責人QbD的思考和統(tǒng)籌。

       Ø 各學科排工作舉例

       如果把各個學科的工作和各個時期的藥理評價相對應起來，就可以看到新藥評價在不同階段對相關(guān)學科的要求。反之，各學科也可以根據(jù)新藥當時所處的評價階段，了解自己應該完成的工作，并以系統(tǒng)的思考來決定自己模塊的進度。

       例如，急毒評價應該在初篩階段完成，掌握該新藥**大小、急性中毒癥狀及救治措施，還可通過LD50和ED50的比值，即安全系數(shù)，初步判定該藥安全范圍的大??；而長期**評價應當在臨床前階段完成，以便為臨床用藥的劑量及不良反應檢測提供依據(jù)；原料藥的鑒別及含量測定應在主要藥效學前進行，使用含量不準甚至沒有含量規(guī)格的藥物得到的藥效學評價結(jié)果必然是沒有意義的；再如劑型確定前工作，如結(jié)晶大小、晶型、溶出速度、藥物與輔料的相互作用和穩(wěn)定性試驗等也應早做，因為這些重要的物理化學性質(zhì)關(guān)系到評價結(jié)果的可重復性和可靠性。一般認為，臨床前藥動學評價一般與主要藥效學評價同時進行，如果能夠在長期**試驗開始前完成最好，因為以上兩個評價的結(jié)果對長期**評價給藥劑量和周期設計、**靶器官的尋找及病理檢查器官的確定都有參考價值。

3. 小結(jié)

       以上內(nèi)容，即筆者對創(chuàng)新藥開發(fā)與評價的粗淺學習和認識。創(chuàng)新藥的開發(fā)，即有經(jīng)驗的積累，而更多的是對各學科的理解以及對信息的不斷汲取學習，無一招制敵之術(shù)，須融會貫通理解其核心脈絡。在接下來，筆者會對新藥開發(fā)過程中的技術(shù)問題，進行進一步的細述，同樣，希望產(chǎn)生拋磚引玉的效果，以共同進步。

       參考：

       1. 書籍《新藥研究與評價概論》

       2. CDE~《創(chuàng)新藥藥學研究指南》

       3. CDE《創(chuàng)新藥研究（IND）關(guān)鍵決定》

       4. 《ICH新修訂的M3技術(shù)指導原則對我國創(chuàng)新藥非臨床評價引發(fā)的思考》

       5. CDE~《創(chuàng)新藥注冊臨床研究的考慮》