作為國產(chǎn)首創(chuàng)、世界第二個(gè)第三代EGFR-TKI豪森藥業(yè)旗下阿美樂(R)，順應(yīng)趨勢(shì)以高質(zhì)量的單臂試驗(yàn)流程和數(shù)據(jù)，順利通過新藥加速審批通道，已于2020年3月18號(hào)成功上市，目前獲批用于EGFR T790M突變非小細(xì)胞肺癌患者治療。

       上海2020年4月21日 ,作為國產(chǎn)首創(chuàng)、世界第二個(gè)第三代EGFR-TKI豪森藥業(yè)旗下阿美樂(R)（甲磺酸阿美替尼片），順應(yīng)趨勢(shì)以高質(zhì)量的單臂試驗(yàn)流程和數(shù)據(jù)，順利通過新藥加速審批通道，已于2020年3月18號(hào)成功上市，目前獲批用于EGFR T790M突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者治療。

       在國內(nèi)多家TKI新藥研發(fā)激烈競(jìng)爭格局中，豪森阿美替尼可謂魚躍龍門、一枝獨(dú)秀。無獨(dú)有偶，4年前同為第三代EGFR-TKI的奧希替尼也通過加速審批通道在中國上市。阿美替尼披荊斬棘，順利獲批上市，與其科研創(chuàng)新突破和突出的臨床療效密不可分。

       單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤新藥注冊(cè)的政策背景

       2018年1月，CDE在中華腫瘤雜志上發(fā)表《單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤新藥注冊(cè)的考慮》文章。文章指出，單臂試驗(yàn)（SAT）當(dāng)滿足充分的歷史數(shù)據(jù)、難治的疾病背景、預(yù)設(shè)的客觀緩解率、持續(xù)的緩解時(shí)間、獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)、足夠的安全性信息等條件時(shí)，即便依靠單臂數(shù)據(jù)仍可判斷獲益來自于治療時(shí)，以SAT支持新藥注冊(cè)是可行的[1] 。

       2019年9月，國家藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》指出，在難治的疾病背景下觀察到新藥具有突破性療效時(shí)，申請(qǐng)人可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，考慮采用替代終點(diǎn)的單臂試驗(yàn)（SAT）作為支持有條件批準(zhǔn)的關(guān)鍵注冊(cè)研究，并通過后續(xù)確證性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得完全批準(zhǔn)。

       如考慮以SAT作為支持新藥加速批準(zhǔn)的關(guān)鍵研究，新藥應(yīng)符合如下7個(gè)要求[2]：

•        充分的歷史數(shù)據(jù)
•        難治的疾病背景
•        以緩解率/客觀指標(biāo)為主要終點(diǎn)
•        預(yù)設(shè)的緩解率目標(biāo)值
•        持續(xù)的緩解時(shí)間
•        獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)
•        SAT上市后要求和模式等的相關(guān)條件

       圖1. NMPA官網(wǎng)關(guān)于《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》通告截圖

       阿美替尼單臂試驗(yàn)完全符合有條件批準(zhǔn)的要求

       根據(jù)CDE發(fā)布的《單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤新藥注冊(cè)的考慮》和ICH E1指導(dǎo)原則《人群暴露程度：評(píng)估非危及生命性疾病長期治療藥物的臨床安全性》[3]，阿美替尼單臂試驗(yàn)用于有條件批準(zhǔn)的考慮如下：

       1. 充分的歷史數(shù)據(jù)

       第一/二代EGFR TKI治療失敗的T790M耐藥突變的晚期NSCLC患者的既往標(biāo)準(zhǔn)治療為化療，其歷史數(shù)據(jù)充分，ORR的95% CI上限不超過45%；這也是CDE對(duì)阿美替尼有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行要求的依據(jù)，要求阿美替尼的ORR目標(biāo)值95% CI下限不低于45%。

       2. 難治的疾病背景

       針對(duì)EGFR TKI治療失敗的T790M耐藥突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌，需要開發(fā)新一代靶向EGFR T790M突變、高效低毒且對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效的藥物；阿美替尼上市前全球和中國均僅有一款第三代TKI藥物獲批，對(duì)于我國患者而言可及性較差，急需國內(nèi)自主研發(fā)的第三代EGFR TKI上市以滿足臨床需求。

       3. 較高的客觀緩解

       CDE要求以獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)價(jià)的ORR為主要終點(diǎn)，其目標(biāo)值的95% CI下限不低于45%；阿美替尼的ORR為68.9%（95% CI：59.2%-71.5%），完全滿足審評(píng)要求。

       4. 持續(xù)的緩解時(shí)間

       阿美替尼的持續(xù)緩解時(shí)間為12.4個(gè)月，無進(jìn)展生存期為12.3個(gè)月，PFS已超過一年，具有明顯的臨床治療優(yōu)勢(shì)。

       5. 獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)

       阿美替尼的主要終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR，滿足單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤新藥注冊(cè)的要求，且與研究者評(píng)估的ORR具有較好的一致性。

       6. 足夠的安全性信息

       根據(jù)ICH E1和CDE的要求， 遞交上市申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)獲得接受推薦劑量及以上治療的總患者人數(shù)不低于 300例；阿美替尼申報(bào)時(shí)，110mg及以上受試者有328例，滿足CDE和ICH的要求。

       7. 上市后的要求開展一線患者的RCT

       阿美替尼的該試驗(yàn)已開展——隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心、III期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)阿美替尼對(duì)照吉非替尼一線治療表皮生長因子受體敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性(NCT03849768)，該臨床試驗(yàn)已于2019年10月完成入組，阿美替尼III期研究正是按照下述3種模式中第2種進(jìn)行展開的。

       SAT為有條件的加速批準(zhǔn)，藥品上市后企業(yè)需開展確證性RCT。通常有以下3種模式[1]：

•        開展SAT同時(shí)，啟動(dòng)同一線患者的RCT
•        開展SAT同時(shí)，啟動(dòng)前一線患者的RCT。該模式常用于早期研究中有效性極好的藥物。申辦方與研究者有信心在前一線患者中得到優(yōu)效結(jié)果
•        完成SAT后，啟動(dòng)前一線患者的RCT：該模式適用于罕見腫瘤。由于入組困難，RCT難以與SAT同期開展

       阿美替尼的臨床試驗(yàn)結(jié)果完全滿足CDE和相關(guān)法規(guī)的要求。

       阿美替尼和奧希替尼全球獲批的II期臨床證據(jù)

       阿美替尼全球首次于2020年3月在中國獲批，用于治療既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療進(jìn)展且 T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；基于阿美替尼II期APOLLO研究（HS-10296-12-01），以支持阿美替尼的批準(zhǔn)。

       奧希替尼全球首次于2015-11月在美國獲批（accelerated approval），用于治療既往EGFR TKI治療進(jìn)展且 T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，也是基于其單臂、開放、II期臨床試驗(yàn)（AURA&AURA2研究），后直到2017年3月才基于AURA3的研究結(jié)果完全批準(zhǔn)（full approval）。其在中國申報(bào)上市（2016年8月，當(dāng)時(shí)AURA3試驗(yàn)結(jié)果尚未成熟公布）時(shí)，同樣是基于其II期AURA、AURA2和AURA17試驗(yàn)的結(jié)果。

       表1為阿美替尼和奧希替尼公開的最新臨床試驗(yàn)信息：

       表1. 阿美替尼和奧希替尼二線研究SAT臨床結(jié)果

       綜上，阿美替尼的加速獲批是被CDE認(rèn)可的，雖然為II期單臂臨床試驗(yàn)，但樣本量、隨訪時(shí)間、研究終點(diǎn)均符合要求，在1年的隨訪時(shí)間中，顯示出良好的療效，正在進(jìn)行中的III期臨床試驗(yàn)也會(huì)進(jìn)一步展示阿美替尼良好的療效和安全性。

•        近年來以單臂試驗(yàn)獲批上市的抗腫瘤藥品案例

       晚期癌癥患者治療的核心目標(biāo)是延長生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量。關(guān)鍵注冊(cè)研究的試驗(yàn)終點(diǎn)應(yīng)能有效反映臨床獲益的指標(biāo)，例如以總生存期(OS) 為主要終點(diǎn)。監(jiān)管部門為加速藥品上市、改善治療可及性，對(duì)難治性疾病具有突出臨床獲益的藥物實(shí)施加速審批，即允許使用可合理預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)，如客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）作為主要終點(diǎn)支持新藥獲批上市[1],[2]，而ORR為SAT有條件批準(zhǔn)的常用替代終點(diǎn)。

       近年來，SAT被越來越多地用于抗腫瘤新藥的注冊(cè)申請(qǐng)。下表列舉了近些年以SAT獲批的藥物[1]，有三款酶抑制劑和兩款免疫檢查點(diǎn)藥物，分別應(yīng)用于不同癌種。

       表2. 近些年以單臂試驗(yàn)獲批上市的抗腫瘤藥

•        大咖語錄之陸舜教授

       阿美替尼臨床研究主要研究者（Leading PI）

       上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任

       “豪森藥業(yè)阿美替尼的臨床研發(fā)過程開創(chuàng)了中國藥物研發(fā)的先河，藥企臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)與臨床研究機(jī)構(gòu)緊密配合，僅僅2年的時(shí)間完成了從實(shí)驗(yàn)室化合物到藥物的飛躍。”

       “阿美替尼的臨床研究實(shí)施過程規(guī)范、符合GCP法規(guī)，這個(gè)藥物的快速獲批得益于其良好的療效和安全性。”