肺癌是全球發(fā)病率和致死率都是最高的癌癥之一，與占肺癌人群85%的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在過(guò)去的10多年里取得的突出研發(fā)進(jìn)展相比，免疫和靶向藥物才剛開(kāi)始在小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療開(kāi)疆辟土之路。

       占肺癌人群15%左右的小細(xì)胞（SCLC），惡性程度和復(fù)發(fā)率更高，常會(huì)轉(zhuǎn)移到腦、骨和胃腸道等難以手術(shù)切除的器官。SCLC與NSCLC最大的不同是SCLC細(xì)胞為神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，即腫瘤細(xì)胞能接收到神經(jīng)元的信號(hào)并釋放激素至血中。SCLC分為限制期（LS，即無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），和廣泛期（ES，即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），其中ES-SCLC占2/3，5年生存期低于2%，遠(yuǎn)低于LS-SCLC的31%的5年生存率。

圖1 SCLC分類(lèi)
 

       PD-L1抑制劑成為ES-SCLC一線療法

       在過(guò)去的40年中SCLC的治療選擇有限，對(duì)于LS-SCLC患者，胸腔和縱膈放化療后若能產(chǎn)生應(yīng)答，可以進(jìn)行預(yù)防性頭顱照射，以防止腦部轉(zhuǎn)移。對(duì)于ES-SCLC患者，順鉑或卡鉑+依托泊苷作為一線療法的地位難以取代，直至PD-L1抑制劑的出現(xiàn)。

圖2 SCLC 療法進(jìn)展

       Nivolumab（納武利尤單抗）成為第一個(gè)進(jìn)入SCLC市場(chǎng)的PD-1抑制劑?；卺槍?duì)SCLC患者的I/II期CheckMate-032試驗(yàn)，比較Nivo單藥和Nivo+Ipi用于包括SCLC在內(nèi)的其他晚期鉑類(lèi)化療經(jīng)治的實(shí)體瘤；在Nivo單藥治療組，109名SCLC患者ORR為12%，中位DOR為17.9個(gè)月；2018年8月Nivo單藥獲批用于SCLC三線及以上療法，Nivo+Ipi的治療方案被列入美國(guó)NCCN的SCLC治療指南，但未獲上市批準(zhǔn)。

       Nivo+Ipi雙免疫療法在一線鉑類(lèi)化療后ES-SCLC患者維持治療也不順利，在CheckMate-451結(jié)果顯示主要終點(diǎn)OS在Nivo+Ipi聯(lián)合組合安慰劑組分別為9.6和9.2個(gè)月，無(wú)顯著差別，但6個(gè)月PFS率顯著優(yōu)于安慰劑，分別為21%和10%。

       Pembrolizumab（帕博利珠單抗）是第二個(gè)獲批用于SCLC的PD-1抗體?；贙EYNOTE-158和028試驗(yàn)中鉑類(lèi)經(jīng)治SCLC患者亞組數(shù)據(jù)，ORR為19%，DOR能達(dá)到6個(gè)月、12個(gè)月或18個(gè)月以上患者比例分別為94%、63%和56%。與Nivo類(lèi)似的是，Pembro與依托泊苷+順鉑/卡鉑聯(lián)用在ES-SCLC的III期試驗(yàn)KEYNOTE-604中未到達(dá)主要終點(diǎn)之一OS，與化療相比HR=0.8，僅達(dá)到另一主要終點(diǎn)PFS，HR=0.75。

       使SCLC一線治療真正迎來(lái)生存改善的是Atezolizumab（阿替利珠單抗），成為首個(gè)進(jìn)入SCLC市場(chǎng)的抗PD-L1抗體藥物，在IMpower133試驗(yàn)中，Atezolizumab+依托泊苷+卡鉑對(duì)比化療組，OS和PFS都有顯著改善，分別為12.3個(gè)月和10.3個(gè)月，5.2個(gè)月和4.3個(gè)月。

       值得高興的是，Atezolizumab聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期的小細(xì)胞肺癌（SCLC）已于2020年2月在國(guó)內(nèi)獲批，為國(guó)內(nèi)小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)新的治療選擇。

       在Atezolizumab獲得FDA批準(zhǔn)的一年后，阿斯利康的Durvalumab（度伐利尤單抗），另一個(gè)抗PD-L1抗體藥物強(qiáng)勢(shì)入局，在CASPIAN試驗(yàn)中，Durvalumab+依托泊苷+卡鉑/順鉑對(duì)比化療組，OS顯著改善，分別為13和10.3個(gè)月。Durvalumab還選擇了Atezolizumab聯(lián)用漏掉的順鉑方案，使得適用人群會(huì)稍有擴(kuò)大。
 

       SCLC其他臨床在研新療法

       除PD-(L)1 抑制劑外，還有其他多種類(lèi)型的抗腫瘤新藥也正在改變SCLC的治療格局。

       Lurbinectedin是一種海鞘素衍生物，為RNA聚合酶II的抑制劑 ，是由PharmaMar公司研發(fā)的腫瘤創(chuàng)新藥，將有可能成為下一個(gè)用于SCLC二線治療的新藥，從在2019ASCO上公布的數(shù)據(jù)看，相比Nivo和Pembro單藥二線治療ORR約為12-19%，Lurbinectedin的ORR幾乎翻倍。

       目前，F(xiàn)DA已經(jīng)受理了Lurbinectedin的新藥上市申請(qǐng)（NDA）并授予了優(yōu)先審查。國(guó)內(nèi)綠葉制藥擁有該藥物在中國(guó)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利，包括小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的所有適應(yīng)癥。

       Trilaciclib是一種依賴(lài)于細(xì)胞周期蛋白的激酶4/6 (CDK4/6) 抑制劑，嚴(yán)格上來(lái)說(shuō)并不是SCLC治療的藥物，而是意在加入標(biāo)準(zhǔn)治療中以減少骨髓抑制不良反應(yīng)。

表1 目前處于SCLC臨床開(kāi)發(fā)的主要藥物

       在找尋下一個(gè)能與PD-(L)1 抑制劑聯(lián)用的雙免疫療法的路上，TIGIT抑制劑已經(jīng)成為熱門(mén)，羅氏的Tiragolumab是目前進(jìn)展最快的TIGIT抑制劑，目前已經(jīng)開(kāi)展了與Atezolizimab聯(lián)用的III期試驗(yàn)，包括代號(hào)為Skyscraper-01，聯(lián)用于PD-L1陽(yáng)性NSCLC一線治療，和Skyscraper-02，聯(lián)用于ES-SCLC一線治療。

       目前處于臨床開(kāi)發(fā)階段的TIGIT抑制劑還有：百時(shí)美施貴寶的BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙東（MSD）旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154，國(guó)內(nèi)藥企有信達(dá)的IBI939、百濟(jì)神州的BGB-A1217。

       對(duì)于VEGFR、FGFR、PDGFR多靶點(diǎn)抑制劑，目前有Lucitanib處于II期試驗(yàn)，同類(lèi)靶點(diǎn)的正大天晴的安羅替尼2019年8月獲NMPA批準(zhǔn)作為單藥用于三線及以上SCLC。根據(jù)公布的II期試驗(yàn)結(jié)果，與安慰劑相比，ORR與無(wú)顯著性改善，但PFS比安慰劑的0.7mos，顯著延長(zhǎng)至4.1mos,HR=0.19。

       與正常的肺上皮細(xì)胞和肺癌的其他組織學(xué)亞型相比，研究發(fā)現(xiàn)PARP酶在SCLC中高度表達(dá)，PARP抑制劑也已經(jīng)進(jìn)入SCLC臨床開(kāi)發(fā)，已經(jīng)結(jié)束的veliparib與化療聯(lián)用作為SCLC一線治療，與安慰劑相比未顯示生存獲益。目前發(fā)現(xiàn)口服的烷基化劑Temozolomide（TMZ）可引發(fā)SCLC細(xì)胞DNA產(chǎn)生細(xì)胞**進(jìn)而引起凋亡，但根據(jù)veliparib與TMZ聯(lián)用與安慰劑組對(duì)比，mPFS和OS均無(wú)顯著改善，另一個(gè)veliparib與依托泊苷+順鉑聯(lián)用與安慰劑組對(duì)比，mOS顯示出適度改善，分別為10.3和8.9個(gè)月。

       Delta樣蛋白3（DLL3）在SCLC腫瘤細(xì)胞表面上特異性高表達(dá)，應(yīng)當(dāng)是針對(duì)SCLC理想的靶標(biāo)，但DLL3-ADC藥物Rova-T在與拓?fù)涮婵祵?duì)比用于二線SCLC治療的試驗(yàn)中未顯示生存獲益，且偶聯(lián)的細(xì)胞毒 藥物PBD造成40%的患者有3級(jí)以上的不良反應(yīng)，進(jìn)而最終被艾伯維停止開(kāi)發(fā)。目前正處于一期臨床的AMG757是DLL3xCD3雙抗。
 

       4家國(guó)產(chǎn)PD-(L)1抑制劑同場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)SCLC一線

       目前在4家國(guó)產(chǎn)PD-(L)1抑制劑同場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)ES-SCLC一線治療，分別是君實(shí)、復(fù)宏漢霖、百濟(jì)神州和恒瑞。同為PARP抑制劑，再鼎的Niraparib選擇單藥作為ED-SCLC一線治療后維持療法，目前無(wú)藥物批準(zhǔn)這一適應(yīng)癥，而氟唑帕利則選擇探索與PD-L1抑制劑聯(lián)用作為二線療法。安羅替尼單藥獲批三線SCLC治療后，正大天晴也在探索其PD-L1抑制劑+安羅替尼+化療的「三聯(lián)療法」作為ES-SCLC一線治療。

       表2 中國(guó)正在進(jìn)行的SCLC臨床試驗(yàn)