近年來，隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)、國(guó)家及地方帶量采購(gòu)、藥品審評(píng)審批等政策落地實(shí)施，研發(fā)創(chuàng)新成為醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展主旋律，而研發(fā)投入及研發(fā)管線構(gòu)建成為衡量一家企業(yè)是否具有自主創(chuàng)新能力的主要標(biāo)準(zhǔn)。2019年A股有兩家藥企研發(fā)投入超過30億元，分別為恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥，那么這兩家藥企都有哪些新藥獲批上市？在研新藥中哪些有望成為重磅品種？

       “醫(yī)藥股一哥”5年累計(jì)研發(fā)投入超百億，6個(gè)創(chuàng)新藥已上市

       圖1：2015-2019年恒瑞醫(yī)藥研發(fā)投入情況（單位：億元）

       恒瑞醫(yī)藥年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，近5年來，公司逐年加大研發(fā)力度，研發(fā)投入年增長(zhǎng)率保持在2位數(shù)。2016年為分水嶺，研發(fā)投入首次突破10億元，研發(fā)投入占營(yíng)收比重突破超過10%，此后一直保持在10%以上。

       歷經(jīng)多年發(fā)展，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥模式從創(chuàng)新初期的“me-too”、“me-better”逐步走向源頭創(chuàng)新；在創(chuàng)新藥布局上，實(shí)現(xiàn)從小分子藥物向大分子藥物轉(zhuǎn)變；在創(chuàng)新藥開發(fā)上，基本形成每年都有創(chuàng)新藥申請(qǐng)臨床，每1-2年都有創(chuàng)新藥上市的良性發(fā)展態(tài)勢(shì)。

       表1：近10年恒瑞醫(yī)藥獲批上市的新藥

       注：帶*為優(yōu)先審評(píng)品種，**為特殊審評(píng)+優(yōu)先審評(píng)品種，/*為重大專項(xiàng)+特殊審評(píng)品種

       近10年來，恒瑞醫(yī)藥有6個(gè)創(chuàng)新藥獲批上市，分別為艾瑞昔布、阿帕替尼、硫培非格司亭、吡咯替尼、卡瑞利珠單抗和甲苯磺酸瑞馬唑侖。除了硫培非格司亭，其余5個(gè)均為國(guó)產(chǎn)1類新藥。

       艾瑞昔布是恒瑞醫(yī)藥首個(gè)獲批上市的1類新藥，是公司在研發(fā)創(chuàng)新上的破局及最具代表性的成果，公司于2011年獲得該產(chǎn)品生產(chǎn)批件，2017年才進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保實(shí)現(xiàn)放量，網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2018年中國(guó)城市公立醫(yī)院、縣級(jí)公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（簡(jiǎn)稱中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)）終端及城市零售藥店終端艾瑞昔布銷售額為3.83億元。

       阿帕替尼于2014年11月獲批上市，2015年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)（中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端及城市零售藥店終端）銷售額即接近6億元，2017年該產(chǎn)品通過談判降價(jià)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保，2018年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額為25.11億元，名副其實(shí)的重磅炸 彈。2019年阿帕替尼續(xù)談成功，進(jìn)一步提高用藥可及性，硫培非格司亭、吡咯替尼新納入國(guó)家醫(yī)保目錄，有望借助醫(yī)保迅速放量。

       注射用卡瑞利珠單抗是第3個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)PD-1，也是首個(gè)獲批用于晚期肝細(xì)胞癌的PD-1，目前已有2個(gè)適應(yīng)癥獲批上市，“大病種”和“聯(lián)用”有望助推卡瑞麗珠單抗成為明星品種。

       表2：恒瑞醫(yī)藥部分在研新藥

       注：只列舉臨床進(jìn)展較快（III期及以上）的在研新藥，含聯(lián)用，不含**、原料藥、中成藥

       米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，近10年來，恒瑞醫(yī)藥獲得CDE承辦受理的新藥（含1類、2類，不含原料藥，下同）上市申請(qǐng)受理號(hào)有21個(gè)（涉及9個(gè)品種），其中9個(gè)受理號(hào)（5個(gè)品種）批準(zhǔn)生產(chǎn)；獲得CDE承辦受理的新藥臨床申請(qǐng)受理號(hào)有210個(gè)（涉及69個(gè)品種）。

       卡瑞利珠單抗晚期肝細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤兩大適應(yīng)癥獲批，非小細(xì)胞肺癌、單藥食管鱗癌適應(yīng)癥報(bào)產(chǎn)，三陰乳腺癌、IV期鱗狀非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌等適應(yīng)癥進(jìn)行到III期臨床；阿帕替尼晚期胃癌適應(yīng)癥獲批，晚期肝細(xì)胞癌報(bào)產(chǎn)，乳腺癌、卵巢癌等適應(yīng)癥進(jìn)行到III期臨床?？ㄈ鹄閱慰古c阿帕替尼在機(jī)制和療效上具有良好的協(xié)同作用，目前恒瑞已開展多項(xiàng)兩者的聯(lián)用試驗(yàn)。

       吡咯替尼晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌適應(yīng)癥獲批，乳腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥進(jìn)行到III期臨床；甲苯磺酸瑞馬唑侖胃鏡診療鎮(zhèn)靜適應(yīng)癥獲批，結(jié)直腸鏡鎮(zhèn)靜適應(yīng)癥報(bào)產(chǎn)，全身**適應(yīng)癥進(jìn)行到III期臨床。

       氟唑帕利復(fù)發(fā)性卵巢癌適應(yīng)癥報(bào)產(chǎn)，晚期卵巢癌、乳腺癌等適應(yīng)癥進(jìn)行到III期臨床；貝伐珠單抗生物類似藥報(bào)產(chǎn)，用于治療非鱗非小細(xì)胞肺癌；SHR3680片、SHR6390片、海曲泊帕乙醇胺片、蘋果酸法米替尼膠囊、SHR4640片、SHR-1316注射液、脯氨酸恒格列凈片等1類新藥研發(fā)進(jìn)展最快已到III期臨床，之后將陸續(xù)提交上市申請(qǐng)。

       除了自主研發(fā)，恒瑞醫(yī)藥也引進(jìn)國(guó)外先進(jìn)創(chuàng)新藥品及技術(shù)，包括美國(guó)Mycovia公司抗真菌感染的專利先導(dǎo)化合物VT-1161，德國(guó)Novaliq公司治療干眼癥的藥物CyclASol和NOV03等，不斷豐富公司的研發(fā)管線。

       生物藥領(lǐng)頭羊，拿下國(guó)內(nèi)首個(gè)生物類似物，產(chǎn)品升級(jí)迭代進(jìn)行中

       圖2：2015-2019年復(fù)星醫(yī)藥研發(fā)投入情況（單位：億元）

       近5年來復(fù)星醫(yī)藥逐年加大研發(fā)力度，累計(jì)研發(fā)投入94.35億元，其中在制藥業(yè)務(wù)合計(jì)81.57億元。2019年集團(tuán)研發(fā)投入共計(jì)34.63億元，同比增長(zhǎng)38.15%，其中在制藥業(yè)務(wù)上的研發(fā)投入為31.31億元，同比增長(zhǎng)39.12%，占制藥業(yè)務(wù)營(yíng)收比重為14.38%。

       復(fù)星醫(yī)藥持續(xù)完善“仿創(chuàng)結(jié)合”的藥品研發(fā)體系，建設(shè)“4+3”研發(fā)平臺(tái)（四大平臺(tái)：小分子創(chuàng)新藥、高價(jià)值仿制藥、生物藥、細(xì)胞治療；三大體系：許可引進(jìn)、深度孵化、風(fēng)險(xiǎn)投資），尤其加大小分子創(chuàng)新藥、單克隆抗體生物創(chuàng)新藥及生物類似藥、CAR-T細(xì)胞藥物等在內(nèi)的研發(fā)力度。

       表3：近10年復(fù)星醫(yī)藥獲批上市/進(jìn)口的新藥

       注：帶*為優(yōu)先審評(píng)品種

       2019年3月，國(guó)內(nèi)首個(gè)生物類似藥（利妥昔單抗注射液）獲批上市，花落復(fù)星醫(yī)藥控股子公司復(fù)宏漢霖，商品名漢利康，用于治療非霍奇金性淋巴瘤；同年5月中旬，漢利康正式商業(yè)化并快速得到市場(chǎng)認(rèn)可，2019年全年銷售額約1.5億元。

       2020年4月15日，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告稱，漢利康近日獲批增加原液2000L生產(chǎn)規(guī)模及2000L生產(chǎn)設(shè)備，突破了獲批上市初期500L生產(chǎn)設(shè)備導(dǎo)致的產(chǎn)能瓶頸，預(yù)計(jì)2020年漢利康有望快速上量。

       復(fù)星醫(yī)藥引進(jìn)的許可產(chǎn)品馬來酸阿伐曲泊帕片是第二代、每日一次的口服首個(gè)血小板生成素(TPO)受體激動(dòng)劑，其擇期行診斷性操作或者手術(shù)的成年慢性肝病患者相關(guān)的血小板減少癥(CLDT)適應(yīng)癥已于近期獲批進(jìn)口。目前全球已上市的阿伐曲泊帕片僅為AkaRx的Doptelet?，于中國(guó)境內(nèi)尚無具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、且與該新藥同類產(chǎn)品上市。

       表4：復(fù)星醫(yī)藥部分在研新藥

       注：只列舉臨床進(jìn)展較快（III期及以上）的在研新藥，含聯(lián)用，不含**、原料藥、中成藥

       截至2019年，復(fù)星醫(yī)藥已有9個(gè)小分子創(chuàng)新藥產(chǎn)品（含1個(gè)改良型新藥）、9個(gè)適應(yīng)癥于中國(guó)境內(nèi)獲臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)；3個(gè)小分子創(chuàng)新藥、3個(gè)適應(yīng)癥獲境外臨床試驗(yàn)許可。公司小分子創(chuàng)新藥多處于I期臨床試驗(yàn)。引進(jìn)的阿伐曲泊帕片CLDT適應(yīng)癥已獲批，CIT適應(yīng)癥處于III期臨床。

       首個(gè)國(guó)產(chǎn)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品有望于2020年底前獲批上市?？谷薈D19CAR-T細(xì)胞注射液（FKC876）上市申請(qǐng)（成人復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤）于2020年2月26日獲得CDE承辦受理，并于同年3月納入優(yōu)先審評(píng)；此外，公司引進(jìn)ReNeuron針對(duì)腦卒中后殘疾及視網(wǎng)膜色素變性的細(xì)胞治療產(chǎn)品，打造干細(xì)胞平臺(tái)。

       2大生物類似藥有望在2020年獲批上市，12個(gè)單抗和8個(gè)聯(lián)合治療方案在全球范圍內(nèi)開展超過20項(xiàng)臨床試驗(yàn)。曲妥珠單抗轉(zhuǎn)移性胃癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌適應(yīng)癥報(bào)產(chǎn)，阿達(dá)木單抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥報(bào)產(chǎn)；貝伐珠單抗轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌適應(yīng)癥處于III期臨床。

       PD-1單抗（HLX10）多個(gè)聯(lián)合療法進(jìn)入III期臨床，包括聯(lián)合化療（順鉑+5-FU）一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌、聯(lián)合化療（卡鉑-白蛋白紫杉醇）一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌等，未來有望與生物類似藥、小分子創(chuàng)新藥形成有力聯(lián)合競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

       從長(zhǎng)期看，復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)品升級(jí)迭代正在發(fā)生，第一階段非布司他片、匹伐他汀等產(chǎn)品正迭代過去的小牛血清去蛋白等產(chǎn)品；單抗、小分子靶向藥等即將成為第二階段主力；細(xì)胞治療藥物、干細(xì)胞藥物、firstinclass創(chuàng)新藥等成為第三階段支持。第一階段、第二階段產(chǎn)品升級(jí)同時(shí)進(jìn)行中，未來公司利潤(rùn)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換也在進(jìn)行中