目前帕金森?。≒D）仍是一種無法治愈的疾病，現(xiàn)有的醫(yī)學手段甚至無法延緩其病理進展，只能通過對癥治療控制患者的軀體癥狀。研究生命之源的基因技術，是否可以為治愈帕金森病提供可能？

       治愈老年疾病，人類能活到150歲

       美國老年病學家斯塔德認為，「150年后，人類能活到150歲。」可是目前仍有很多現(xiàn)代醫(yī)學無法治愈的疾病，人類身體器官和機能的老去退化就像歲月不可逆。帕金森病，世界范圍內第二大神經退行性疾病，主要因為多巴胺能導致神經元的死亡和缺失。在成熟的神經系統(tǒng)中，神經元一般不會再生，一旦死亡，就是永久性的。所以目前暫無可治愈的治療方法，只能提早預防和及時用藥控制疾病癥狀。在65周歲以上人群中發(fā)病率約有1%，如已被診斷為帕金森病，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常，隨著疾病進一步發(fā)展可能發(fā)展成全身僵硬、生活不能自理，甚至長期臥床。

       在帕金森病患者的大腦中，缺乏一種叫多巴胺的化學物質，多巴胺是一種神經傳導物質，就像大腦中的特殊傳令兵，負責把神經系統(tǒng)發(fā)出的命令，適度準確地傳送給肌肉，指揮肌肉工作，缺乏多巴胺，導致神經控制命令不能正確傳達，就會出現(xiàn)以上這些手腳不聽話的現(xiàn)象。

       目前主流治療方式短暫治標但不治本

       目前藥物治療依舊是帕金森治療的主要方式，包括復方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、抗膽堿能制劑和金剛烷胺等。其中，左旋多巴是臨床上治療帕金森病的“金標準”，是所有其他藥物治療失效后的“最終武器”，然而左旋多巴具有應用的“蜜月期”，一般在應用三到五年之后突然失效，而且往往伴隨著患者健康狀態(tài)的急劇下降。帕金森病的發(fā)病機制主要是黑質-紋狀體區(qū)域的多巴胺能神經元丟失導致紋狀體神經元接收的興奮性和抑制性信號失衡，“金標準”左旋多巴就是通過外源性補充多巴胺來彌補紋狀體多巴胺能神經元丟失造成的功能失衡。然而“外援”總歸不能完全替代自身神經元的功能，盡管多巴胺的水平升高了，但是它既不能準確地定位在功能缺失區(qū)域發(fā)揮作用（造成錐體外副作用，如神經癥狀或藥源性運動癥狀），也不能依照神經活動所需適時適量地變化，長期的“外援”還可能導致神經元錯誤地認為自身功能并不重要，放任疾病進展，加劇神經元退化?；蛟S我們需要讓大腦主動參與到抵抗帕金森疾病和腦功能修復的過程中。而生物工程技術尤其是基因編輯技術的發(fā)展為我們提供了這樣的可能。

       基因編輯技術有希望“治標又治本”

       基因編輯（gene editing）：是一種新興的比較精確的能對生物體基因組特定目標基因進行修飾的一種基因工程技術或過程。早期的基因工程技術只能將外源或內源遺傳物質隨機插入宿主基因組，基因編輯則能定點編輯想要編輯的基因?；蛑委?gene therapy)：是指將外源正常基因導入靶細胞，以糾正或補償缺陷和異常基因引起的疾病，或者將外源基因通過基因轉移技術將其插入病人的適當的受體細胞中，使外源基因制造的產物發(fā)揮治療某種疾病的作用。基因治療是利用基因編輯這種手段進行疾病治療的方式。

       我們知道帕金森病主要是由于紋狀體——大腦中一個負責運動控制的區(qū)域特定神經元的丟失導致的，而且往往在患者第一次出現(xiàn)癥狀的時候神經元已經存在50-70%的丟失。成人大腦中神經元能否再生一直是一個頗有爭議的話題，目前認為只有大腦幾個特定的區(qū)域可能存在少量神經元的新生。那么，有沒有可能讓紋狀體區(qū)域其他神經細胞代償原有多巴胺能神經元的功能呢？關于這個問題，中國科學家可能提供了一種回答。

       4月8日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心、神經科學國家重點實驗室楊輝研究員以及博士后周海波在頂級雜志《Cell》期刊在線發(fā)表了題為《通過CRISPR-CasRx介導的膠質細胞向神經元的轉分化治療神經性疾病》的研究論文。

       大腦中除了進行信息傳遞的神經元，還存在大量的膠質細胞，其中星形膠質細胞是腦內數量最多的一類細胞，大約是神經元的10倍，在神經元周圍發(fā)揮支持、營養(yǎng)、保護等作用，與神經元同樣是由胚胎外胚層發(fā)育而來。研究者利用了一套稱為CRISPR-CasRx的系統(tǒng)定向抑制Ptbp1系統(tǒng)，實現(xiàn)了星形膠質細胞向多巴胺能神經元的轉化，并且研究顯示該技術有效改善了小鼠的運動能力。對細胞來說，基因表達是一個非常細致的活兒，差之毫厘謬以千里。而傳統(tǒng)調控基因表達的方法往往比較粗暴，經常會矯枉過正，帶來難以預料的副作用。更麻煩的是，傳統(tǒng)方法一般只能在細胞培養(yǎng)皿里面實現(xiàn)對特異類型神經元的轉分化。

       因此如何在體內安全地實現(xiàn)神經元的轉分化來治療不同的神經退行性疾病成為技術攻關的關鍵所在。中國科學家此次提出的CRISPR-CasRx的系統(tǒng)定向抑制Ptbp1系統(tǒng)，就是實現(xiàn)了精確激活指定基因表達的系統(tǒng)，給“細胞再就業(yè)”提供了可防可控的過程監(jiān)管。通俗來說，就是精準扶正旁邊做兼職又有潛力的細胞轉職再就業(yè)，變成神經元細胞。除了促使星形膠質細胞“轉職”執(zhí)行多巴胺神經元的功能，增強星形膠質細胞對神經元的營養(yǎng)、修復功能，同樣有助于減輕患者的神經功能損害。研究者通過基因編輯的技術增強星形膠質細胞內神經營養(yǎng)因子的表達和釋放，實現(xiàn)了黑質及其紋狀體軸突末端退化的多巴胺能神經元的恢復。

       第二種辦法，就是讓剩下還活著的神經元細胞加班加點產生加倍的多巴胺。另一方面，相對于外源性補充多巴胺，通過增強剩余神經元合成多巴胺的能力能否起到相同的作用呢？英國牛津生物醫(yī)藥公司（Oxford BioMedica）公布的一項I/II期臨床研究數據顯示，通過遞送3個用于多巴胺合成的基因增加紋狀體多巴胺水平，6個月和12個月后進展型帕金森病患者運功功能得到顯著改善，大多數帕金森患者在治療4年后繼續(xù)經歷運功功能的改善，而且數據顯示該基因療法具有良好的安全性。

       第三種辦法：直接干預受損神經元下游功能，解除上游異常信號的錯誤影響。帕金森病的本質是多巴胺能神經元的特異性丟失導致紋狀體及其下游神經活動興奮性—抑制性失衡，腦深部電刺激術或神經核損毀就是通過抑制下游丘腦的正?；顒?，解除紋狀體-丘腦的抑制性-興奮性失衡從而發(fā)揮作用。研究顯示基因編輯可通過增強丘腦底核神經元抑制性神經遞質γ-氨基丁酸合成限速酶GAD65的表達及其介導的抑制功能，有效改善帕金森大鼠模型的相關癥狀，并且效果與高頻腦電刺激相當。

       結語

       帕金森病是一種神經退行性疾病，現(xiàn)有的治療主要以對癥治療為主，通過外源性補充缺失的神經遞質多巴胺，或者通過藥物或手術手段同時抑制膽堿能神經元活動或下游丘腦活動恢復紋狀體興奮性-抑制性平衡。然而這些療法都是“被動的”，甚至是以犧牲部分正常腦功能來實現(xiàn)的，能夠在短期內控制癥狀卻無法有效延緩疾病病理進展。

       基因編輯技術為此提供了一種新的思路，但是應用到臨床還有很長的路要走。通過編輯神經元或者星形膠質細胞的特定功能基因，增強神經細胞的原有功能或通過實現(xiàn)星形膠質細胞向神經元的“轉職”，讓大腦神經細胞主動參與到功能代償、疾病抵抗的過程中，借由細胞原本精密的調控機制最大限度恢復正常腦功能，降低額外的不良反應。帕金森的基因治療是當前的重點研究方向之一，盡管部分治療方案已經開展臨床試驗，但目前尚無正式上市的基因治療方案。

       另外從目前來看，基因治療在帕金森領域具有良好前景，但擺在眾多學者面前還有很長的路要走，如載體的選擇、藥物劑量與時間窗的關系、不同注射部位對于病情的影響，上述問題均有待進一步研究和探討，這也給基因治療帶來了阻礙。然而不可否認的是，基因療法的療效穩(wěn)定，安全性好，是藥物無法比擬的，相信今后隨著醫(yī)學技術的不斷進步，基因編輯技術的高速發(fā)展能給基因治療帶來無限可能。

       參考文獻

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