【新聞事件】：4月11日吉利德科學(xué)在NEJM發(fā)表了61位COVID19患者同情使用瑞德西韋的數(shù)據(jù)。這些患者用藥前的血氧濃度均低于94%，30人需要插管、4人使用人工肺。跟蹤18天這30位插管患者中有17人不再需要插管、4位人工肺患者有3人不再需人工肺。在可分析的53人中有36人有改善，其中25人出院。8人惡化，共有7人死亡（13%）。平均年齡64歲，其中36人有至少一種慢性病。18人為70歲以上老人，40人為男性。這些因素都影響死亡率。32位患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，12位出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，4人因副作用提前終止使用該藥物?；颊吖彩褂?0天瑞德西韋（首日劑量200毫克、其余9天100毫克）。
【藥源解析】：新冠病毒因為其高傳染性和相對較高死亡率已經(jīng)令全球處于半癱瘓狀態(tài)，目前尚無任何批準(zhǔn)藥物。這次感染被很多專家認(rèn)為是1918年全球大流感后最嚴(yán)重的一次流行病爆發(fā)。不僅現(xiàn)在已經(jīng)較多患者死亡，而且對全球經(jīng)濟影響巨大。如果沒有有效藥物或**整個世界要提心吊膽地在開工和感染之間焦急等待，所以任何有點前景的藥物都被寄予巨大希望。羥氯喹是現(xiàn)在最受關(guān)注的藥物，但其臨床證據(jù)相當(dāng)有限。瑞德西韋也在第一梯隊，其它藥物則有更多工作要做。
與羥氯喹比較瑞德西韋機理更加明確，作為假底物編入病毒RNA直接干擾病毒的復(fù)制。當(dāng)然羥氯喹也有自己優(yōu)勢、如在組織內(nèi)大量蓄積，但機理缺少實錘。很多成功藥物即使機理非常復(fù)雜如廣譜抗病毒神藥利巴韋林但都可以找出合理的解釋，但這種反向分析不能說明機理無所謂，因為這里有生存者偏差誤區(qū)、這些已經(jīng)是成功藥物。如果正向理性設(shè)計新藥則需要機理越清楚越好、離疾病生物中心越接近越好，禁區(qū)里動作變形的射門也比中場完美助跑下的射門成功率更高。所以盡管羥氯喹和瑞德西韋在體外細(xì)胞實驗中活性類似，但瑞德西韋的左勾拳比羥氯喹花哨動作間接干擾病毒注意力打擊效果更好。另外瑞德西韋不是傳統(tǒng)的抑制劑，而是編入病毒RNA制造殘次品。這可能不需要很高活性，插入一個錯誤堿基就可能令病毒停止復(fù)制。如果瑞德西韋真有效不僅馬上可以挽救患者生命，更為以后組合療法提供一個基礎(chǔ)、功德無量。
雖然這個機理更可靠、雖然34位重癥患者恢復(fù)不錯，但是這個試驗尚不能說明瑞德西韋有效。首先這是個非對照試驗，而歷史對照置信區(qū)間很寬、類似人群不同研究的死亡率在20-60%之間。其次， 8位患者數(shù)據(jù)缺失可能影響療效評估、這61位患者是否經(jīng)過挑選未知。第三，死亡率與時間節(jié)點有關(guān)。這個試驗只跟蹤18天，還有9位患者在呼吸機上。第四，這個試驗人數(shù)只有50多人、還是個小試驗。最后，患者的病毒滴度沒有跟蹤、不知道瑞德西韋對病毒量的影響。當(dāng)然因為沒有對照知道這個數(shù)據(jù)也不一定知道怎么分析，因為無論增減都可能是患者自身免疫系統(tǒng)造成。即將公布的RCT才能可靠告訴我們這個藥到底有沒有效果、效果是不是值得忍受該藥帶來的副作用。
隨著全球?qū)π鹿诘母叨戎匾?，我們對這個疾病的了解也在快速加深。現(xiàn)在認(rèn)為COVID19大概分三階段，開始是比較溫和的階段、這是瑞德西韋這樣抗病毒 藥物的最佳使用階段。隨著疾病進展，部分有免疫應(yīng)答缺陷患者出現(xiàn)嚴(yán)重免疫反應(yīng)。這才是COVID19最難解決的問題、因為多數(shù)患者并不需要藥物，但重癥患者這個時候再使用抗病毒 藥物可能已經(jīng)為時已晚。這個試驗多數(shù)患者是相對晚期患者，所以瑞德西韋是不是還能幫上忙不確定性較大。昨天吉利德把美國臨床試驗人數(shù)翻了幾倍、試驗終點也改為更為靈活的打分制（而不是死亡率這個硬指標(biāo)），被業(yè)界認(rèn)為是底氣不足。如果現(xiàn)在這幾個正在臨床研究的藥物沒有效果，制藥業(yè)將被迫從頭尋找專門針對新冠的藥物、這將是個漫長的過程。
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