當地時間4月8日，輝瑞宣布美國FDA已批準Braftovi®（encorafenib）和Erbitux®（cetuximab，西妥昔單抗）聯合用藥方案（Braftovi二藥方案），用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。這些患者已經接受過一種或兩種前期療法。此次批準，也使Braftovi二藥方案成為FDA批準的針對攜帶BRAF基因突變mCRC患者的首個靶向療法。
2019年12月，FDA接受輝瑞B(yǎng)raftovi二藥方案的補充新藥申請，同時授予優(yōu)先審評資格。此次批準是基于3期臨床試驗BEACON CRC的結果。該研究是一項隨機、開放標簽、多中心3期臨床試驗，在先前接受過一種或兩種療法治療后病情進展的攜帶BRAF V600E突變晚期mCRC患者中開展，評估了Braftovi二藥方案和Braftovi三藥方案（Braftovi + Mektovi + Erbitux）相對于Erbitux與含伊立替康的治療方案（對照）的療效和安全性。研究的主要療效指標是總生存期（OS），其他的療效結果指標還包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和反應持續(xù)時間（DOR）。
結果顯示，與對照組相比，Braftovi二藥方案和三藥方案治療在OS和ORR等指標方面均表現出改善。其中，Braftovi二藥方案組的中位OS為8.4個月，對照組為5.4個月（p=0.0003）。此外，Braftovi二藥方案組的ORR為20%，顯著優(yōu)于對照組的2%（p<0.0001）；mPFS為4.2個月（95%CI：3.7，5.4），對照組為1.5個月（p<0.0001）。
在世界范圍內，結直腸癌是男性中第三常見、女性中第二常見的癌癥類型。其中BRAF基因突變在mCRC患者中的占比約為15%，這類患者預后較差。從現有的化療方案中獲益有限，文獻報道的ORR不到8%，PFS僅為2~3個月。而V600突變是最常見的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變患者的死亡風險是攜帶野生型BRAF基因患者的兩倍。
BRAF是MAPK信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的關鍵蛋白激酶之一。研究表明，這一通路調節(jié)了包括細胞增殖、分化、存活、血管生成在內的多種關鍵細胞活動。在許多癌癥中，如黑色素瘤、結直腸癌和甲狀腺癌，這一信號通路中的蛋白質已被證實異常激活。
Braftovi是一款靶向BRAF蛋白的口服小分子抑制劑，由Array Biopharma公司開發(fā)。2019年6月，輝瑞斥資114億美元將Array收購。目前，輝瑞擁有Braftovi在美國和加拿大的獨家權利；小野制藥擁有在日本和韓國的商業(yè)化權利；Medison公司擁有在以色列的商業(yè)化權利；Pierre Fabre擁有在包括歐洲、拉美和亞洲（日本和韓國除外）所有其他國家的獨家權利。
目前，Braftovi和Mektovi組合療法已在美國、歐洲獲得批準用于治療攜帶BRAF V600K或V600E突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。此次批準，也再次證明了Braftovi治療BRAF突變結直腸癌的潛力。
在歐洲，2019年11月，歐洲藥品管理局也啟動了審查程序，對Pierre Fabre提交的Braftovi二藥方案治療BRAF V600E突變mCRC患者的II類變更申請進行審查。
上文中講到在BEACON CRC研究中，Braftovi三藥方案也表現出良好的療效。就在上個月，小野制藥宣布已在日本提交了Braftovi三藥方案治療不可切除性晚期或復發(fā)性BRAF突變結直腸癌的補充申請。
參考來源：
1、U.S. FDA Approves BRAFTOVI® (Encorafenib) in Combination with Cetuximab for the Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (CRC) After Prior Therapy
2、BEACON CRC: A Randomized, 3-Arm, Phase 3 Study of Encorafenib and Cetuximab With or Without Binimetinib vs. Choice of Either Irinotecan or FOLFIRI, plus Cetuximab in BRAFV600E Mutant Metastatic Colorectal Cancer. Retrieved December 18, 2019, from
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