01.病**感染是常見的傳染病

       病毒是一類結(jié)構(gòu)簡單、無細(xì)胞結(jié)構(gòu)、具有獨(dú)特增殖方式的感染性因子。一個(gè)完整的病毒顆粒，或稱毒粒，以核殼（Nucleocapsid）為中心，外面包繞其他部分，部分病毒僅由核殼組成。核殼由核酸（DNA或RNA）及包圍在其外的蛋白質(zhì)外殼構(gòu)成，此外殼稱為殼粒（Capsid），起到保護(hù)病毒的遺傳物質(zhì)和幫助其在宿主細(xì)胞之間轉(zhuǎn)移的作用。病毒的遺傳物質(zhì)包括單鏈DNA、雙鏈DNA、單鏈RNA和雙鏈RNA。大多數(shù)DNA病毒采用雙鏈DNA作為遺傳物質(zhì)，小DNA病毒或細(xì)小病毒一般為單鏈DNA基因組；大多數(shù)RNA病毒采用單鏈RNA作為遺傳物質(zhì)，少數(shù)病毒為雙鏈DNA基因組[1]。

       圖1 流感病毒的生命周期，數(shù)據(jù)來源：微生物學(xué)[1]

       上圖以流感病毒為例介紹病毒的生命周期。病毒的增殖過程主要可分為4個(gè)階段：吸附、侵入和脫殼、病毒核酸的復(fù)制、殼體的合成與裝配。

       吸附階段：病毒吸附于宿主細(xì)胞表面，通過毒粒與細(xì)胞質(zhì)膜表面受體位點(diǎn)蛋白，通常是糖蛋白的隨機(jī)碰撞而發(fā)生。通常病毒通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。它們通過結(jié)合到正常情況下引起內(nèi)吞作用的細(xì)胞表面分子，觸發(fā)宿主細(xì)胞內(nèi)吞而被動進(jìn)入細(xì)胞。

       侵入和脫殼階段：進(jìn)入宿主細(xì)胞后，病毒脫去殼體，釋放出核酸，從吸附到最終脫殼的整個(gè)過程可持續(xù)幾分鐘至數(shù)小時(shí)。

       核酸復(fù)制階段：DNA病毒脫殼后利用宿主的RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生mRNA，指導(dǎo)早期蛋白的合成。其中較為特殊的是嗜肝DNA病毒，如乙型肝炎病毒，其有環(huán)狀雙鏈DNA基因組，但利用逆轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制其DNA。之后利用病毒特異的DNA聚合酶在細(xì)胞核內(nèi)開始復(fù)制。在致死的病毒感染過程中，宿主DNA合成逐漸減緩。RNA病毒在宿主細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行復(fù)制。除逆轉(zhuǎn)錄病毒外，單鏈RNA病毒用病毒復(fù)制酶將單鏈RNA轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)制型的雙鏈RNA，雙鏈RNA的相應(yīng)鏈指導(dǎo)新的病毒RNA的基因組的合成。而逆轉(zhuǎn)錄病毒如HIV病毒，通過DNA中間體合成mRNA和復(fù)制基因組，該病毒依賴于RNA的DNA聚合酶或逆轉(zhuǎn)錄酶，將正義RNA基因組復(fù)制形成反義DNA拷貝，之后逆轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制該鏈產(chǎn)生雙鏈DNA，其可指導(dǎo)mRNA的合成和新的正義RNA病毒基因組的復(fù)制。

       殼體的合成和裝配：殼體蛋白自我裝配形成殼體，最終由宿主細(xì)胞中釋放。

       根據(jù)病毒mRNA生成機(jī)制的不同，將常見病毒分成7類，如下表。

       表1 常見的病毒

       常見的病毒感染所致的疾病如上表所示。其中較為常見的疾病包括艾滋病、病**肝炎、流感、皰疹等。艾滋病方面，截至2017年底，全球現(xiàn)存活HIV/AIDS患者3690萬例，當(dāng)年新發(fā)HIV感染者180萬例[2]；2018年中國艾滋病的發(fā)病人數(shù)為65,779人，死亡人數(shù)為19,107人[3]。肝炎方面，較為流行的肝炎為乙型肝炎（乙肝）和丙型肝炎（丙肝）。其中2017年全球乙型肝炎發(fā)病率為1907/10萬人，死亡率為1.17/10萬人；同年丙肝發(fā)病率為66.63/10萬人，死亡率為0.05/10萬人[4]。中國2014-2018年，乙肝年平均發(fā)病人數(shù)為96.28萬例；丙肝2019年新發(fā)病例為26.07萬例[3]。流感方面，全球范圍內(nèi)，有癥狀流感在成年人中的罹患率為4.4%；65歲以上人群為7.2%。所有流感（包括無癥狀感染）在成年人中的罹患率為10.7%[5]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)1970-2009年19個(gè)流行季未接種流感**的成人流感罹患率為3.5%[6]。中國流感發(fā)病率自2011年起逐年上升，2018年發(fā)病率為55/10萬人[3]。皰疹方面，90%成人攜帶一種或多種皰疹病毒，大多數(shù)以潛伏形式終生存在[7-8]，僅有部分病毒可能發(fā)病。 

       綜上可知，常見的幾種病毒感染疾病中，皰疹病毒的感染率較高，但多數(shù)處在潛伏期，甚至可能終生潛伏，僅部分發(fā)病。而病**肝炎，尤其是乙肝和流感的發(fā)病率較高。

       02.抗病毒 藥物市場以HIV及肝炎治療作為主導(dǎo)

       近五年全球抗病毒市場規(guī)模如下圖。

       圖2 2014-2018年全球抗病毒 藥物市場規(guī)模，

       近五年全球抗病毒市場規(guī)模有所起伏，2016年達(dá)到了近幾年的峰值614億美元，之后兩年接連下降，2018年全球抗病毒市場規(guī)模為550.9億美元。其中抗HIV感染和抗肝炎病毒是兩大最重要的市場，抗HIV感染藥物市場規(guī)模逐年增加，2018年超過了300億美元。而抗肝炎病毒市場規(guī)模自2016年起開始收縮，2018年為195億美元。

       地區(qū)分布方面，美國為最主要的市場，占全球市場的半數(shù)以上。而全球主要的醫(yī)藥市場，包括美國、歐洲、中國以及日本和韓國市場，占據(jù)了整個(gè)抗病毒市場的89%，其余醫(yī)藥市場僅占10%的市場份額。

       2018年市場份額分布如下圖。

       圖3 2018年全球抗病毒 藥物市場份額分布

       可以看出，抗HIV病毒 藥物占整個(gè)抗病毒 藥物市場的58%，抗肝炎病毒 藥物市場份額為35%。上述2類藥物分?jǐn)偭丝共《?藥物市場的90%以上，而其余抗病毒 藥物所占市場份額僅7%。

       其地區(qū)分布如下圖。

       圖4 2018年全球抗病毒 藥物地區(qū)份額分布

       如上圖所示，在抗病毒 藥物市場中，北美洲所占市場份額最大，為59.3%；其次為歐洲，而拉丁美洲所占市場份額僅0.5%。其中美國市場占全球市場的56.34%，中國市場占比2.73%。

       具體藥物類型中各地區(qū)市場份額如下表。

       表2 2018年具體藥物類型中各地區(qū)市場份額

        如上表所示，美國市場占整個(gè)抗病毒市場的半數(shù)以上。其中抗HIV病毒 藥物市場美國占近70%，而抗肝炎病毒 藥物市場的分布較為平均，北美洲市場和歐洲市場份額較為接近。另外，由于對中國市場的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不足，其中國市場份額低于實(shí)際市場份額。

       公司方面，全球抗病毒市場中銷售額排名前10的公司如下表。

       表3 全球抗病毒市場銷售額前10位的公司

     由上表可知，吉利德為抗病毒市場的龍頭企業(yè)，其銷售額遙遙領(lǐng) 先于其他公司，貢獻(xiàn)了整個(gè)市場近半數(shù)的銷售額。另外，銷售額前10位的公司中，邁蘭和安沃勤為仿制藥公司，由此可見在抗病毒市場中，原研藥并非獨(dú)占市場，仿制藥亦占有一定的比例。而第10位的中國生物制藥有限公司為前10位中唯一的中國公司，其為中國最大的肝病藥物生產(chǎn)商，主要產(chǎn)品為恩替卡韋。

       產(chǎn)品方面，全球抗病毒 藥物中銷售額前10的如下表。

       表4 銷售額前10位的抗病毒 藥物

       如上表所示，全球抗病毒市場中，2018年銷售額最高的藥物為治療丙肝的藥物索磷布韋/維帕他韋，但前10位的藥物中7種為抗HIV感染的藥物。7種藥物為吉利德研發(fā)。從制劑類型看，銷售額前10位的藥物中僅有1種為單方，其余9種均為復(fù)方藥物，這也從側(cè)面證明，對于抗病毒治療，尤其是抗HIV感染的治療來說，多靶點(diǎn)的復(fù)方藥物療效優(yōu)于單方藥物。

       另外，綜合以上數(shù)據(jù)可以看出，2017年全球抗病毒市場規(guī)模縮減的主要原因?yàn)榧鹿镜膹?fù)方藥物Harvoni?，即索磷布韋/雷迪帕韋的銷售額大幅度降低，由2016年的160億美元降至2017年的81億美元，銷售額減半。其原因除上市藥物數(shù)量增加導(dǎo)致的競爭更加激烈外，Harvoni?對于丙肝的良好治愈效果導(dǎo)致丙肝患者數(shù)量大幅度減少可能是更主要的原因。這也是導(dǎo)致抗肝炎病毒市場，以及整體抗病毒 藥物市場規(guī)模有所下降的主要原因。

       中國抗病毒 藥物市場情況如下圖。

       圖5 2016-2018年中國抗病毒 藥物市場規(guī)模

       如上圖所示，近3年中國抗病毒 藥物市場規(guī)模穩(wěn)步上升，2018年市場規(guī)模為218億元。其中主要銷售終端為公立醫(yī)院，尤其是城市公立醫(yī)院，而零售終端也有一定的銷售額。社區(qū)醫(yī)院和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生所銷售額較少。由此可見病毒感染的患者傾向于在公立醫(yī)院進(jìn)行治療。

       03.已上市抗病毒 藥物概況

       抗病毒 藥物研究始于20世紀(jì)50年代，最初于1959年發(fā)現(xiàn)碘苷對某些DNA病毒有抑制作用，但很快由于其嚴(yán)重的骨髓抑制作用而被禁止全身使用。1962年碘苷局部治療皰疹性角膜炎獲得成功，并沿用至今。

       本報(bào)告將對1995年之后上市的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，包括創(chuàng)新藥、復(fù)方藥物、改良型新藥，同時(shí)暫不對干擾素/免疫球蛋白等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（其中干擾素近百種上市，包括長效及短效，免疫球蛋白近50種）。

       創(chuàng)新藥方面，目前全球自1995年以后共有97種藥物上市并用于抗病毒的治療，從藥物類型看主要包括化藥、生物藥、細(xì)胞治療藥物及中草藥（包括植物提取物）等幾類。其中中國上市的有41種。

       圖6 上市創(chuàng)新藥類型分布

       如上圖所示，目前上市的抗病毒 藥物以化藥為主，特別是在中國，41種上市藥物中38種為化藥。中國上市的2種生物藥均用于乙肝的治療，分別為胎盤轉(zhuǎn)移因子和肝炎轉(zhuǎn)移因子。另外，本報(bào)告未對干擾素和免疫球蛋白進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，二者為肝炎治療中較為常見的生物藥之一。

       上市年份分布如下圖所示。

       圖7 上市年份分布

      由上圖可知，全球及中國創(chuàng)新藥獲批年份較為分散，每年獲批藥物數(shù)量不多，2007年為全球獲批藥物的高峰期，全年共有9個(gè)創(chuàng)新藥獲批。另外中國獲批的創(chuàng)新藥多數(shù)為進(jìn)口藥物，其獲批年份一般滯后于該藥物首批上市的年份。但近年來國家政策的放開，以及審批流程的進(jìn)一步簡化加速，創(chuàng)新藥在中國上市的速度有所增加，雖然上市時(shí)間仍有所滯后，但滯后時(shí)間不長，一般為該藥物首批上市后的次年即可在中國上市。除上述藥物以外，有3種抗病藥物曾在中國獲得上市批文，但目前文號已過期。

       從主要醫(yī)藥市場看，在美國、歐洲、日本、韓國等主要醫(yī)藥市場，均有多種抗病毒創(chuàng)新藥上市。

       圖8 主要醫(yī)藥市場分布

       如上圖所示，美國是抗病毒創(chuàng)新藥的最主要市場，97種藥物中，有60種藥物在美國獲批，其次歐盟批準(zhǔn)46種，日本批準(zhǔn)46種，中國批準(zhǔn)41種，與美國相比，中國仍具有較大抗病毒市場開發(fā)空間。

       從上市適應(yīng)癥看，目前抗病毒創(chuàng)新藥上市主要用于治療HIV病毒感染、肝炎病毒感染、皰疹病毒感染、呼吸道病毒感染等疾病。具體適應(yīng)癥分布如下圖所示。

       圖9 上市藥物獲批抗病毒適應(yīng)癥分布

       如上圖所示，除2個(gè)上市藥物未明確說明所針對病毒感染類型，目前上市的創(chuàng)新藥主要用于治療HIV感染及肝炎病毒感染。全球范圍內(nèi)，二者占整個(gè)適應(yīng)癥領(lǐng)域的65%；在中國該比例更高，為80%。其中全球上市的肝炎病毒治療藥物包括13種乙肝治療藥物，15種丙肝治療藥物，以及3種可同時(shí)用于乙肝和丙肝的藥物；在中國該數(shù)字分別為6種，7種和1種。另外，中國有一獲批創(chuàng)新藥用于巨細(xì)胞病毒感染，該藥物全球上市時(shí)間早于1995年，因此未統(tǒng)計(jì)在全球上市藥物中。

       另外，盡管一些抗病毒 藥物上尚未在中國上市，但由于專利到期，國內(nèi)已出現(xiàn)其仿制藥。目前尚未在中國上市的58種創(chuàng)新藥中，有10種已有仿制藥上市，國內(nèi)仿制情況如下圖所示。

       圖10 未在中國上市的API國內(nèi)仿制藥開發(fā)情況

       未在中國上市的原研API中，多達(dá)156家廠家獲得更昔洛韋的生產(chǎn)批文。更昔洛韋原研藥由羅氏（Roche）研發(fā)，用于治療和抑制免疫減弱患者威脅生命或威脅視力的CMV感染，包括AIDS患者和器官移植或腫瘤化療的醫(yī)源性免疫抑制患者，也用于治療眼表淺單純皰疹感染。

       此外，有3種抗病毒API曾在中國獲得上市批文，但目前文號已過期。分別是沙奎那韋、西美瑞韋以及伐昔洛韋。其中沙奎那韋及伐昔洛韋在國內(nèi)均有仿制藥上市。甲磺酸沙奎那韋由羅氏（Roche）研發(fā)，是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，該藥與利托那韋及其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物聯(lián)合使用，用于治療成人及16歲以上青少年的免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。泛昔洛韋由諾華研發(fā)，用于治療帶狀皰疹和生殖道及唇皰疹，也用于治療艾滋病患者的單純皰疹的復(fù)發(fā)性發(fā)作。

       除上述創(chuàng)新藥外，另有15種改良類藥物及40種復(fù)方藥物上市，其市場分布如下圖

       圖11 全球主要醫(yī)藥市場復(fù)方及改良型新藥上市情況分布

       目前美國仍是抗病毒復(fù)方及改良型新藥的主要市場，有35種復(fù)方在美國上市，而中國上市的抗病毒復(fù)方有17種，不及美國的1/2，中國抗病毒復(fù)方市場仍具有一定增長空間。此外，改良型新藥在主要醫(yī)藥市場均較之復(fù)方均較少上市，現(xiàn)有抗病毒 藥物以口服劑型為主，由此推測，目前抗病毒 藥物對于劑型改良的需求較小。

       從適應(yīng)癥分布看，上市復(fù)方主要用于HIV感染的治療，上市改良型新藥主要用于皰疹病毒感染的治療。

       圖12 復(fù)方及改良型新藥獲批適應(yīng)癥分布

       近年來多種抗病毒復(fù)方上市，這主要基于用于治療HIV的雞尾酒療法的推廣應(yīng)用。另外，中國復(fù)方藥物集中于HIV感染及肝炎病毒感染的治療，而改良型新藥集中于皰疹病毒感染、呼吸道病毒感染以及HPV感染。

       04.總結(jié)

       抗病毒 藥物市場以HIV及肝炎治療藥物為主，復(fù)方類藥物銷售額較高，其中以吉利德公司研發(fā)的產(chǎn)品為主。已上市的抗病毒 藥物近百種，其中三分之一在中國已上市，但多數(shù)藥物上市時(shí)間較早，近幾年創(chuàng)新藥數(shù)量不多，且大量企業(yè)集中于仿制利巴韋林、阿昔洛韋、更昔洛韋等廣譜抗病毒 藥，主要原因是HIV及肝炎病毒治療常用藥專利尚未到期。