三陰性乳腺癌（TNBC）很難治療，這是因?yàn)樗狈θN常見的藥物靶標(biāo)。目前，英國薩塞克斯大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)沒有直接追蹤腫瘤，而是在腫瘤周圍環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)靶點(diǎn)，并確定了目前已上市的一款血液癌癥藥物有潛力治療TNBC。
研究人員發(fā)現(xiàn)，使用吉利德已上市的抗癌藥物Zydelig（idelalisib）靶向腫瘤細(xì)胞周圍健康組織中的PI3K通路，可以減緩小鼠模型中TNBC的生長、減少腫瘤轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)研究成果于近日發(fā)表于國際著名醫(yī)學(xué)期刊《Journal of Clinical Investigation》。文章標(biāo)題為：PIK3Cδ expression by fibroblasts promotes triple-negative breast cancer progression。
Zydelig于2014年7月獲得美國FDA批準(zhǔn)，是第一個(gè)被批準(zhǔn)治療B細(xì)胞惡性腫瘤的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑，針對(duì)PI3Kδ亞型具有高度選擇性。PI3K/AKT/mTOR通路的激活是多種癌癥類型發(fā)展和治療抵抗的已知因素。在2019年，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)諾華的一款PI3K抑制劑Piqray（alpelisib，靶向PI3Kα）聯(lián)合阿斯利康Faslodex治療存在PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌。
在分析了TNBC患者的樣本后，研究人員將腫瘤微環(huán)境中最突出的細(xì)胞——成纖維細(xì)胞中高水平的PIK3Cδ（f-PIK3Cδ）與患者的低存活率聯(lián)系了起來。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的細(xì)胞系也顯示出TNBC侵襲性的增加，盡管腫瘤細(xì)胞本身沒有顯示出PIK3Cδ蛋白的變化。通過遺傳學(xué)和藥理學(xué)功能獲得和缺失試驗(yàn)，研究人員證實(shí)了f-PIK3Cδ在細(xì)胞侵襲中的作用。結(jié)合分泌組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析揭示了f-PIK3Cδ通過旁分泌機(jī)制產(chǎn)生促腫瘤作用。抑制f-PIK3Cδ可促進(jìn)PLGF、BDNF等因子的分泌，從而導(dǎo)致TNBC細(xì)胞NR4A1表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮抑癌作用。
為了驗(yàn)證PIK3Cδ的效果，研究小組在兩種TNBC小鼠模型中測試了Zydelig，觀察到治療后腫瘤生長明顯減緩；與對(duì)照組相比，服用Zydelig的動(dòng)物肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量也顯著減少。值得注意的是，在原位乳腺癌小鼠模型中，抑制PIK3Cδ僅在接種成纖維細(xì)胞后才能發(fā)揮減緩腫瘤生長的作用，表明f-PIK3Cδ在腫瘤進(jìn)展中的作用。在MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因乳腺癌小鼠模型中也觀察到類似的結(jié)果，同時(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移的減少強(qiáng)調(diào)了PIK3Cδ抑制的潛在免疫非依賴效應(yīng)。最后，通過對(duì)乳腺癌患者隊(duì)列和TCGA數(shù)據(jù)集的分析，研究人員確定f-PIK3Cδ（蛋白水平和mRNA水平）是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子，可作為TNBC的治療靶點(diǎn)。
該研究團(tuán)隊(duì)希望這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)能激發(fā)行業(yè)對(duì)Zydelig或其他PIK3Cδ抑制劑在臨床試驗(yàn)中治療TNBC的興趣。文章通訊作者Georgios Giamas表示：“我們的研究結(jié)果表明，重新利用已經(jīng)上市的藥物作為PIK3Cδ的抑制劑，有望阻止TNBC的進(jìn)展。由于這些藥物已經(jīng)獲批上市，可以立即啟動(dòng)臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步調(diào)查利用這些抑制劑治療TNBC的潛力。”
目前，也有其他的研究團(tuán)隊(duì)正在轉(zhuǎn)向現(xiàn)有的藥物，以尋求解決TNBC的靈感。在發(fā)表在《Science Translational Medicine》雜志上的另一項(xiàng)新研究中（文章標(biāo)題：Targeting MYCN-expressing triple-negative breast cancer with BET and MEK inhibitors），來自范德比爾特大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了MYCN癌基因在TNBC中的作用。MYCN是MYC家族中的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，MYC家族成員調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、代謝和存活等相關(guān)基因的表達(dá)，其異常表達(dá)已被發(fā)現(xiàn)存在于神經(jīng)元或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中。
范德比爾特大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MYCN在TNBC中也有過表達(dá)，在化療無效的情況下表達(dá)水平更高。雖然直接靶向MYC的策略并不成功，但研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)BET和MEK抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可以間接起作用。
研究人員報(bào)告稱，利用表達(dá)MYCN的TNBC患者腫瘤制備的異種移植物小鼠模型中，將諾華已上市的MEK抑制劑Mekinist添加到一種BET抑制劑——Incyte的INCB054329或另一種名為JQ1的藥物聯(lián)合用藥，導(dǎo)致了小鼠腫瘤生長顯著減緩。
乳腺癌是女性最常見的癌癥類型，全球每年確診超過200萬例。TNBC約占15%，與其他類型相比，TNBC在50歲以下女性中更常見。TNBC特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）三者均為陰性表達(dá)的乳腺癌，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，5年生存率不到15%。TNBC對(duì)激素療法和HER2靶向療法均無效，治療選擇非常有限，主要依靠化療。轉(zhuǎn)移性TNBC是最具侵襲性、最難治療的乳腺癌之一。
近年來，TNBC新藥研發(fā)方面已取得了進(jìn)展。2019年，羅氏Tecentriq與化療聯(lián)合用藥方案獲得批準(zhǔn)，成為治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC的首個(gè)癌癥免疫治療方案。目前，該公司正在開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，評(píng)估Tecentriq用于早期和晚期TNBC的治療。
Immunomedics公司的首創(chuàng)抗體藥物偶聯(lián)物sacituzumab govitecan三線治療轉(zhuǎn)移性TNBC在美國已進(jìn)入審查，這是一種以TROP-2為靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥物，在II期臨床中總緩解率達(dá)34%。目前驗(yàn)證性III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
此外，默沙東Keytruda在新輔助/輔助治療早期TNBC也顯示出強(qiáng)勁療效，III期臨床試驗(yàn)中顯著提高了病理學(xué)應(yīng)答率。今年2月，Keytruda聯(lián)合化療一線治療PD-L1陽性TNBC的III期臨床研究中達(dá)到主要終點(diǎn)之一，顯著延長了無進(jìn)展生存期。
參考來源：How Gilead's blood cancer med Zydelig might also address triple-negative breast cancer
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