新冠肺炎發(fā)病以來，由于缺少"特效藥"，以及沒有足夠的時間來進(jìn)行新藥開發(fā)，由此，"老藥新用"成了新冠肺炎藥物開發(fā)的主流途徑。近期，老藥新用策略在新冠肺炎治療上取得了較大進(jìn)展，但也涌現(xiàn)出一些問題。為此，國務(wù)院應(yīng)對新冠肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科研攻關(guān)組近日印發(fā)了《關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》，對國家啟動公共衛(wèi)生應(yīng)急機(jī)制期間，"老藥新用"相關(guān)新冠肺炎治療臨床研究做出了4個方面要求。
科技部4個方面的要求包括：1.支持符合條件的醫(yī)院開展相關(guān)藥品臨床研究；2.提高相關(guān)藥品臨床研究的整體效率；3.促進(jìn)相關(guān)藥品臨床研究規(guī)范開展；4.推動臨床研究成果的應(yīng)用。關(guān)于其詳細(xì)內(nèi)容，筆者在此就不做展示了，有需要可以具體查看科技部通知。
鏈接：http://www.most.gov.cn/tztg/202002/t20200225_151897.htm
圖一 新冠肺炎治療"老藥新用"典范
在此之前，科技部在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制舉行的新聞發(fā)布會上宣布了前一段時間新冠肺炎藥物臨床篩選結(jié)果，肯定了磷酸氯喹（Chloroquine）、法匹拉韋（Favipiravir）、瑞德西韋（Remdesivir）三種藥物，特別指出磷酸氯喹作為一款上市藥物，安全性更有保障。2月18日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院又報(bào)道20例新冠肺炎患者使用羥氯喹（Hydroxychloroquine，圖一）后明顯好轉(zhuǎn)。這些藥物，無一不是采取老藥新用的開發(fā)模式。
其實(shí)，在藥物開發(fā)中，老藥新用一直備受關(guān)注。例如，雙硫侖( disulfiram，DSF) 做為一種已被美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)60多年的戒酒藥物，具有廉價、毒副反應(yīng)小等特點(diǎn)。近年來的研究證實(shí)具有明顯的抗腫瘤作用，機(jī)制包括抑制腫瘤干細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制蛋白酶體、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、抑制腫瘤血管生成、增加放療敏感性、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性。目前，關(guān)于雙硫侖抗非小細(xì)胞肺癌、胰 腺癌都已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。
圖二 戒酒藥雙硫侖( disulfiram，DSF)被證實(shí)具有抗腫瘤作用
除了雙硫侖，老藥新用的成功案列非常多。圖三展示了"老藥新用"經(jīng)典案例，包括：齊多夫定（zidovudine，癌癥→艾滋病毒），吉西他濱（gemcitabine，病毒感染→癌癥），西地那非（sildenafil，心臟相關(guān)胸痛→勃起功能障礙），兩性霉素B（amphotericin B，利什曼病→真菌感染），溴隱亭（bromocriptine，帕金森病→2型糖尿?。悄切郯罚╢inasteride，前列腺肥大→頭皮脫發(fā)），甲氨蝶呤（methotrexate，化療藥物→免疫系統(tǒng)抑制劑），米諾地爾（minoxidil，抗高血壓藥物治療藥物→雄激素性禿頭癥），酮康唑（ketoconazole，真菌感染→庫欣綜合征），芬戈莫德（fingolimod，免疫調(diào)節(jié)藥物→多發(fā)性硬化癥），雷洛昔芬（raloxifene，骨質(zhì)疏松癥→乳腺癌）和沙利度胺（thalidomide，止吐藥→多發(fā)性骨髓瘤）。
圖三 "老藥新用"經(jīng)典案例
沙利度胺（thalidomide）新功用的發(fā)現(xiàn)歷程就類似于本次新冠肺炎藥物的發(fā)現(xiàn)。20世紀(jì)50年代，沙利度胺因其在最初的適應(yīng)癥--治療孕吐導(dǎo)致海豹肢（反應(yīng)停事件）而聲譽(yù)不佳。在1964年，一位麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑（ENL）患者因嚴(yán)重疼痛難忍，但當(dāng)時接診的馬塞大學(xué)醫(yī)院極度缺藥，沙利度胺是醫(yī)院僅有的鎮(zhèn)靜類藥物，不得不給其使用沙利度胺。但該藥物取得了意想不到的結(jié)果，奇跡般治愈了麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑疼痛，因此沙利度胺作為唯一一款治療ENL的藥物引起了世界衛(wèi)生組織（WHO）的關(guān)注。后續(xù)的臨床試驗(yàn)顯示， 99%的ENL患者在2周內(nèi)病情獲得完全緩解。隨后的機(jī)制研究表明，沙利度胺是一種有效的腫瘤壞死因子α抑制劑，具有抗血管生成特性，也被用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。
老藥新用的成功，吸引了很多醫(yī)藥開發(fā)人員的注意，也有人呼吁國家在特殊時候放開老藥新用政策，以便于藥物的快速發(fā)現(xiàn)。主要集中在兩個方面：
a.突發(fā)疾病方面：突發(fā)疾病往往沒有足夠的時間來開發(fā)新藥，就像此次新冠肺炎，老藥新用幾乎成了唯一的"特效藥"開發(fā)途徑，老藥新用的策略也在其中已經(jīng)顯示了巨大的作用；
b.罕見病方面：罕見病的新藥開發(fā)存在很多困難，例如，機(jī)制研究不夠深入、患者數(shù)量少等，這些問題均會限制藥企開發(fā)新藥的動力；因此，業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，老藥新用是罕見病藥物開發(fā)的有效途徑，也是"捷徑"，例如，臨床上使用抗痙攣藥物氨己烯酸聯(lián)合抗免疫藥物雷帕霉素在罕見病結(jié)節(jié)性硬化癥治療上取得了較大的成功。
新藥開發(fā)是一個費(fèi)時、費(fèi)力、昂貴和高風(fēng)險(xiǎn)的領(lǐng)域。"老藥新用"具有高效、低成本的特點(diǎn)，基于"老藥新用"的新藥開發(fā)顯然在很大程度上緩解了新藥開發(fā)的諸多問題。而且，近年來由于生物信息學(xué)、高通量篩選等技術(shù)的提高，"老藥新用"的能力也得到了很大的提升，相信"老藥新用"的策略在將來的醫(yī)藥領(lǐng)域會發(fā)揮更大的作用。
參考資料：
1. Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4.Nature;
2. 關(guān)于老藥新用的臨床應(yīng)用思考，Cardiovascular Disease Electronic Journal of integrated traditional Chinese and Western Medicine，2019；
3. Overview of Recent Strategic Advances in Medicinal Chemistry，2019.
4. 科技部通知：http://www.most.gov.cn/tztg/202002/t20200225_151897.htm
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