近日，Incyte公司宣布，JAK1/JAK2抑制劑ruxolitinib乳膏劑在治療青少年和成人（年齡≥12歲）特應性皮炎（atopic dermatitis, AD）患者的隨機、賦形劑對照、關鍵性III期TRuE-AD1研究（NCT03745638）中已經(jīng)達到了主要終點。而在今年1月，ruxolitinib乳膏劑治療特應性皮炎首個關鍵III期TRuE-AD2研究（NCT03745651）同樣取得了積極的結果。
Incyte公司炎癥與自身免疫部門負責人Jim Lee表示："這兩項研究的積極結果證實了ruxolitinib乳膏作為一種重要的非甾體類藥物用于治療數(shù)百萬特應性皮炎患者的潛力。我們期待與監(jiān)管機構深入合作，加速推動ruxolitinib乳膏作為首個靶向JAK-STAT信號通路的外用制劑早日獲批上市。"
除輕度至中度特應性皮炎（TRuE-AD）項目外，ruxolitinib乳膏劑治療青少年和成人白癜風（TRuE-V）項目也正在推動當中。
TRuE-AD1＆TRuE-AD2
TRuE-AD1和TRuE-AD2是2項相同設計的臨床試驗，目的是評價ruxolitinib乳膏劑治療青少年和成人（年齡≥12歲）輕中度特應性皮炎（AD）的安全性和有效性。其中，TRuE-AD1納入了622名12歲及以上的患者，他們被診斷出患有特應性皮炎至少兩年。該臨床實驗結果顯示，與賦形劑組相比(15.1%)，0.75%乳膏組和1.5%乳膏組分別有50.0%、53.8%的患者達到主要終點IGA-TS (Investigator's Global Assessment Treatment Success)，p值均＜0.0001。同時，0.75%乳膏組(56%)和1.5%乳膏組(62.1%)的患者實現(xiàn)主要的次要目標EASI75的比例更高（濕疹面積和嚴重程度指數(shù)評分較基線水平改善≥75%：賦形劑組為24.6%，p值均＜0.0001）。
在TRuE-AD2研究中， 0.75%乳膏組和1.5%乳膏組與賦形劑組相比，同樣有更高比例的患者實現(xiàn)IGA-TS (0.75%組:39.0%; 1.5%組:51.3%，賦形劑組:7.6%，p值均＜0.0001)。主要的次要目標EASI75，0.75%組為51.5%，1.5%組61.8%，賦形劑組為14.4%，p值均＜0.0001。
Ruxolitinib
Ruxolitinib作為JAK酪氨酸激酶可逆性抑制劑，能夠與ATP在酶催化位點競爭性結合，下調(diào)被異常激活的信號通路，從而達到治療目的，是Incyte公司口服藥物Jakafi的活性藥物成分。
美國FDA分別于2011年與2014年批準Ruxolitinib用于治療成人患者的中高危骨髓纖維化（MF）和對巰基脲應答不足或不耐受的的紅細胞增多癥（PV）。MF和PV均為骨髓增生性腫瘤(MPNs)，其特征是JAK-STAT通路的異常激活。 MF與進行性纖維化導致的骨髓造血功能持續(xù)下降有關。疾病晚期的骨髓纖維化和進行性全血細胞減少會刺激髓外造血，導致肝脾腫大。該疾病一般伴有疲勞，盜汗，發(fā)燒和體重減輕等癥狀。對于許多MF患者來說，唯一治愈方法是異基因造血干細胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)。雖然Ruxolitinib是否能夠延長MF患者的生存期仍存在爭議，但其能夠暫時改善患者的癥狀和生活質(zhì)量，是目前治療MF最好的藥物。PV以紅血球細胞的腫瘤性增殖以及繼發(fā)性MF為主要特征。Ruxolitinib能夠減輕紅細胞的增殖和脾腫大，已被批準用于對羥基脲耐藥或不耐受的PV患者的二線治療1。
2019年5月，ruxolitinib第三個適應癥獲FDA批準，用于治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。℅VHD）患者，成為首個獲批治療此適應癥的藥物。
2017年，諾華腫瘤(中國)宣布，捷恪衛(wèi)®(Ruxolitinib Phosphate Tablets )正式在國內(nèi)上市，用于中?；蚋呶５脑l(fā)性骨髓纖維化（PMF）、真性紅細胞增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化（PPV-MF）或原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化（PET-MF）的成年患者，治療疾病相關脾腫大或疾病相關癥狀。
Ruxolitinib合成路線總結
WO2007070514路線①:
WO2010083283A2 路線②:
WO2010083283A2 路線③:
WO2016026975Al 路線④:
CN107759601A 路線⑤:
WO2017114461A1 路線⑥:
合成路線①出自ruxolitinib原研化合物專利，該路線缺點在于關鍵中間體1需要手性柱拆分得到，效率低，成本高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。合成路線②出自ruxolitinib原研化合物制備專利，以環(huán)戊醛為起始物料，經(jīng)wittig反應得到3-環(huán)戊基丙 烯 醛，而后在手性配體的參與下，經(jīng)不對稱Michael加成反應得到手性中間體2，最終得到目標產(chǎn)品。該路線的不足在于，手性配體制備成本較高，另外，此不對稱Michael加成反應對映體選擇性較一般，ee 值只能達到85% 2。合成路線③通過炔烴中間體Michael加成得到烯烴中間體，而后在手性催化劑參與下不對稱氫化得到手性中間體，ee值97%。合成路線⑤利用手性拆分劑(1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇對消旋羧酸中間體進行拆分，得到關鍵手性羧酸中間體3，ee值＞99%。此拆分試劑較為廉價易得，拆分步驟收率約為30-35%。合成路線⑥利用D-酒石酸作為拆分劑，得到(R)-5-環(huán)戊基吡唑烷-3-酮，ee值99.4%，收率為40.7%。該方法拆分步驟較為靠前，原子利用率較高，手性拆分劑廉價易得，拆分步驟收率比較令人滿意。
參考文獻
1. Ajayi, S.; Becker, H.; Reinhardt, H.; Engelhardt, M.; Zeiser, R., et al., Ruxolitinib. In Small Molecules in Hematology, Martens, U. M., Ed. Springer International Publishing: Cham, 2018; pp 119-132.
2. Lin, Q.; Meloni, D.; Pan, Y.; Xia, M.; Rodgers, J., et al. Organic Letters 2009, 11, 1999-2002.
作者簡介：藥物研發(fā)從業(yè)人員，愿意從藥學知識海洋里捧一掬水與君分享。
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