2月19日，我國(guó)衛(wèi)健委正式下發(fā)了第六版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行)》。在這一版診療方案中，磷酸氯喹、阿比多爾（又稱阿比朵爾）兩款藥物成功被列入抗病毒治療藥物中。特別是阿比多爾（圖一），其做為一款廣譜抗病毒 藥物，在本次新冠肺炎中，臨床開(kāi)發(fā)較早，使用也相對(duì)較廣。下面筆者著重談一談大家關(guān)心的阿比多爾的合成工藝。
圖一 阿比多爾結(jié)構(gòu)
圖二所示是專利CN1687033報(bào)道的阿比多爾合成工藝。在該工藝中，研究人員使用對(duì)苯醌和3-氨基巴豆酸乙酯為原料，首先在酸性條件下通過(guò)Nenitzescu（南尼采斯庫(kù)）吲哚合成法得到中間體3；然后與乙酸酐反應(yīng)實(shí)現(xiàn)酚羥基的Ac保護(hù)；吲哚氮經(jīng)甲基保護(hù)后得到中間體5；中間體5與溴素反應(yīng)得到溴代的中間體6；中間體6與***在堿性條件下反應(yīng)得到前體化合物7；化合物7與多聚甲醛和二甲胺鹽酸鹽經(jīng)過(guò)氨甲基化反應(yīng)再酸化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。
圖二 阿比多爾制備工藝一
以上工藝雖然可以得到目標(biāo)產(chǎn)物阿比多爾，但其由于Nenitzescu（南尼采斯庫(kù)）反應(yīng)等步驟產(chǎn)率較低，導(dǎo)致總產(chǎn)率不高（22.9%），且工藝中使用到了一類溶劑四氯化碳，**較大，限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。
2005年，有研究人員報(bào)道了圖三所示研究工藝，該工藝使用氯代乙酰乙酸乙酯和***為原料，在堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)得到中間體10；然后與甲胺縮合得到中間體11；中間體11與苯醌發(fā)生Nenitzescu（南尼采斯庫(kù)）反應(yīng)得到中間體12；后續(xù)使用與工藝一一樣的路線得到目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝也由于Nenitzescu反應(yīng)的收率較低，使得總產(chǎn)率僅為11.2%。
圖三 阿比多爾制備工藝二
專利US5198552報(bào)道了圖四工藝路線，該工藝使用了吲哚衍生物13為初始原料，通過(guò)Ac保護(hù)、溴代、***取代、氨甲基化反應(yīng)、酸化等步驟成功得到了目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝雖然路線較短，但由于初始原料13本身價(jià)格昂貴，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模應(yīng)用。
圖四 阿比多爾制備工藝三
后又有專利（CN201110235221.3）報(bào)道了圖五所示工藝路線，該工藝以3-碘-4-硝基苯酚為原料，通過(guò)羥基保護(hù)、與乙酰乙酸乙酯縮合、還原-縮合構(gòu)建吲哚環(huán)、甲基化、溴代、***取代、氨甲基化、酸化等反應(yīng)順利得到了目標(biāo)產(chǎn)物。但該路線依舊存在諸多問(wèn)題，例如初始原料3-碘-4-硝基苯酚昂貴、反應(yīng)路線長(zhǎng)、收率低等。
圖五 阿比多爾制備工藝四
為了解決以上工藝存在的問(wèn)題，我國(guó)羅欣藥業(yè)又開(kāi)發(fā)了圖六所示工藝路線。該工藝使用廉價(jià)的對(duì)硝基苯酚為原料，通過(guò)Ac保護(hù)、硝基還原、吲哚環(huán)構(gòu)建、甲基化、溴代、***取代、脫保護(hù)、氨甲基化、酸化即得到目標(biāo)產(chǎn)物。
圖六 阿比多爾制備工藝五（羅欣藥業(yè)工藝）
相比而言，羅欣藥業(yè)的工藝反應(yīng)條件溫和、原料廉價(jià)易得、反應(yīng)選擇性高、收率高，更適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。阿比多爾做為一款擁有二十余年使用歷程的抗病毒 藥物，其為人類抗病毒貢獻(xiàn)了巨大的力量。制藥工藝開(kāi)發(fā)人員也一直在優(yōu)化其合成工藝，也正是優(yōu)秀工藝的不斷出現(xiàn)，為阿比多爾的市場(chǎng)供應(yīng)提供了強(qiáng)有力的保障。
參考文獻(xiàn)：
1. 專利CN1687033、US5198552、CN201110235221.3、CN106083691；
2. 鹽酸阿比朵爾合成工藝優(yōu)化研究，中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2018；
3. 鹽酸阿比朵爾的合成研究，藥物化學(xué)，2005；
4. Synthesis of Arbidol Hydrochloride，Chinese Journal of Pharmaceuticals，2017。
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