在抗體藥物中，單克隆抗體是最重要的品類之一，近年來保持著逐年增長的趨勢。前瞻產(chǎn)業(yè)研究院的數(shù)據(jù)顯示，2011年，單抗類藥物實現(xiàn)銷售收入497億美元，2017年為1060億美元，2011-2017年的復合增長率為11.5%。

       不過，單克隆抗體只能靶向一個抗原或一個表位，而某些疾病的發(fā)生常常與多條疾病通路相關。雙特異性抗體能夠同時結合兩個抗原或表位的抗體，克服了單克隆抗體這一缺陷。

       雙特異性抗體是指能同時特異性結合兩種抗原或兩個表位的抗體分子，理論上可以發(fā)揮兩種單抗聯(lián)合的協(xié)同作用，增強對腫瘤細胞的殺傷功能。雙特異性抗體已經(jīng)成為當下行業(yè)最熱門的新藥研發(fā)投資方向之一，在腫瘤免疫治療方面具有廣闊的應用前景。

       在大洋彼岸，有一家雙特異性抗體研發(fā)公司極受關注。截止2020年1月14日，這家公司的市值為18.39億，市值雖小，這家公司卻憑借著其雙特異性抗體研發(fā)平臺吸引了禮來、GSK、輝瑞等全球知名制藥企業(yè)與其深度合作，在國內，百濟神州也向其拋出了橄欖枝。

       這家公司就是Zymeworks。

       Zymeworks成立于2003年，是一家致力于研發(fā)新一代多功能抗體的臨床階段生物醫(yī)藥公司，總部位于加拿大溫哥華。該公司研發(fā)實力強勁，擁有3個互補性的技術平臺，使得公司能夠穩(wěn)定且持續(xù)地研發(fā)出新一代抗體藥。

       Zymeworks的聯(lián)合創(chuàng)始人Ali Tehrani博士擁有馬薩諸塞大學（俗稱麻省大學）生物化學碩士學位，和不列顛哥倫比亞大學微生物學和免疫學博士學位。在就讀博士期間，他與人一同創(chuàng)立了非營利組織Student Biotechnology Network，并因此在2002年獲得了UBC Faculty of Science杰出領導成就獎。

       自2003年Zymeworks成立以來，Ali Tehrani一直擔任公司的首席執(zhí)行官，并且是董事會成員，負責技術運營和專利申請等事務，并幫助公司完成了天使輪融資。

       Crunchbase顯示，自成立以來，Zymeworks累計完成了8輪融資，2017年5月，公司在紐約證券交易所上市，股票代碼為ZYME；2019年6月，公司完成二次公開發(fā)行，募資2.013億美元。

       3個互補性技術平臺，研發(fā)實力強勁

       雙特異性抗體在自然狀態(tài)下不存在，需要通過重組DNA或細胞融合技術實現(xiàn)人工制備。因此，雙抗技術平臺是藥物能否研發(fā)成功的關鍵。官網(wǎng)顯示，Zymeworks擁有3個技術平臺，分別是 Azymetric™、ZymeLink™和EFECT™。這些平臺能夠與公司已有的計算機和蛋白質工程方案配合，生產(chǎn)不同的抗體組合。

        Azymetric™：設計篩選雙特異性抗體

       Azymetric™是雙特異性抗體設計篩選平臺，生產(chǎn)出的雙特異性抗體能夠自發(fā)組成一個單一的分子，在兩臂末端具有兩個不同的抗原結合片段（Fab），它們的結構域也是由特殊的重多肽鏈和輕多肽鏈配對組合而成的，可以迅速篩選靶點，顯著縮短藥物的開發(fā)時間。

       Azymetric™生產(chǎn)的抗體具有血清半衰期長、穩(wěn)定性高、免疫原性較低、產(chǎn)率高等特點。與其它的雙特異性抗體平臺相比，該平臺能夠兼容不同的抗原結合結構和細胞毒耦聯(lián)物，這種靈活性使得公司可以高效地測試不同的靶點生物學及抗原結合區(qū)的機制。

      ZymeLink™：增強治療反應

       ZymeLink™是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）設計平臺，使抗體通過肽鏈鏈接一些小分子細胞毒 藥物，組裝成ADCs藥物。這些藥物在循環(huán)中保持穩(wěn)定，不釋放小分子藥，但可以特異性的在腫瘤環(huán)境中有效釋放。

       ZymeLink™生產(chǎn)的ADCs藥物有以下特點：固定的藥物抗體比例；保留抗體Fc段效應因子功能，使其能招募并激活免疫細胞；通過FcRn的結合來保證抗體的藥代動力學。

       EFECT™：自定義和優(yōu)化免疫反應

       EFECT™是抗體Fc區(qū)域作用調整平臺，通過調整抗體Fc區(qū)域調節(jié)免疫細胞反應。Fc區(qū)域是抗體Y型的底部，通過與免疫細胞受體結合，不同的Fc受體可以激活不同的免疫細胞功能，通過該平臺，公司可以定制抗體的免疫活性，增強Fc區(qū)引導的抗體活性能夠提高抗體的治療效果。也就是說，EFECT™不僅能夠使抗體藥物的靶向性更好，還能夠延長其在血液內的半衰期進而減少患者需要的給藥次數(shù)。

       2個主要研發(fā)管線，填補HER2腫瘤靶向藥治療空白

       目前，Zymeworks有2個藥物研發(fā)管線正處于臨床階段，分別是ZW25和ZW49，主要針對HER2表達陽性的腫瘤，如乳腺癌、胃癌、肺癌等。

       市面上的HER2靶向藥物主要用于HER2高表達的乳腺癌和胃癌，仍然有很大一部分HER2陽性的腫瘤（如HER2低表達腫瘤）患者無藥可用。數(shù)據(jù)顯示，HER2陽性表達的患者中，約57%的胃食道癌和81%的乳腺癌患者的HER2表達是低至中度的。

       Zymeworks的在研藥物對于HER2表達低中度的患者有治療潛力，并且還覆蓋了HER2高表達的2-3線用藥，市場前景非常大。

       ZW25是一種基于Zymeworks 旗下Azymetric™平臺研發(fā)的雙特異性抗體，可以同時結合HER2的兩個非重疊表位。這種獨特的設計導致了多種作用機制，包括雙重HER2信號阻斷，增加HER2蛋白從細胞表面的結合和去除，以及強大的效應功能，從而促進了患者的抗腫瘤活性。

       Zymeworks正在開發(fā)ZW25作為針對表達HER2的實體瘤患者的HER2靶向治療方案。美國食品和藥物管理局已授予ZW25為一線胃食管腺癌的快速通道，結合護理化療和孤兒藥的標準，指定ZW25用于治療胃癌和卵巢癌。

       公司另一個研發(fā)管線ZW49是以ZW25為基礎，使用Azymetric™和ZymeLink™平臺開發(fā)的靶向HER2的ADC，用藥指征和ZW25相同。目前，ZW49正在進行臨床Ⅰ期試驗，評估其治療患有局部晚期或轉移性HER2表達陽性的腫瘤患者的效果。

       與眾多巨頭深度合作，帶來可觀的收入

       Zymeworks的技術平臺和研發(fā)實力吸引了眾多公司與其合作開發(fā)藥物，如禮來、GSK、默克、百濟神州等。通過與各大制藥企業(yè)的合作，公司獲得了可觀的收入，研發(fā)風險也得以降低。

       2018年11月，Zymeworks和百濟神州就ZW25和ZW49的臨床開發(fā)和商業(yè)化達成了戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，百濟神州獲得ZW25和ZW49在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的開發(fā)和商業(yè)化的獨家授權。Zymeworks 將獲得4000萬美元的首付款，最高達3.9億美元的里程碑付款以及基于未來銷售額的分級特許權使用費。

       2020年1月13日，Zymeworks宣布將啟動ZW25聯(lián)合療法的II期試驗并與輝瑞達成協(xié)議一同推進該研究。ZW25將與輝瑞的口服CDK 4/6抑制劑Ibrance(palbociclib)以及氟維司群，聯(lián)合用于接受過治療的HR陽性、HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌患者。Zymeworks贊助這項研究，輝瑞將提供palbociclib。

       多家國內藥企加入雙特異性抗體研發(fā)浪潮

       隨著國際上大量生物技術公司開始投資雙特異性抗體、研發(fā)技術的不斷成熟、臨床藥物不斷推進，國內企業(yè)研發(fā)雙特異性抗體藥物的熱情逐漸升溫。

       目前，包括信達生物、友芝友生物制藥、岸邁生物、康寧杰瑞、中山康方、健能隆在內的多家國內企業(yè)布局了雙特異性抗體藥物。

      信達生物：抗VEGF/補體雙特異性抗體IBI302

       信達生物在研的IBI302是具有全球自主知識產(chǎn)權的國家1類新藥，已進入臨床I期研究。IBI302以VEGF和C3b、C4b為靶點，同時結合血管內皮生長因子 （VEGF）和補體兩個靶點，阻斷VEGF信號通路和補體活化，從而抑制病變新生血管生長，從源頭上消除病因，達到標本兼治的效果。

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       友芝友生物制藥：腫瘤治療性雙抗體YBODY

       友芝友生物制藥自主研發(fā)的腫瘤治療性雙抗體YBODY具有多效功能，能同時結合腫瘤抗原和人體免疫細胞。該類抗體在識別、抑制和殺傷腫瘤細胞的同時，能夠激活人體免疫系統(tǒng)，極大地增強抗體對腫瘤的有效殺傷力以及對腫瘤復發(fā)和轉移的控制，顯示出了卓越的生物學性能和良好的穩(wěn)定性。

      岸邁生物：EGFR和c-MET雙特異性抗體EMB01

       由岸邁生物基于其雙特異性抗體平臺，開發(fā)的針對多種實體瘤適應癥的EMB01已于2018年底先后獲得美國FDA和中國國家藥品監(jiān)督管理局的IND批準，開始開展臨床1/2期的臨床研究。EMB01是一款針對EGFR和c-MET兩個靶點的具有獨特協(xié)同機制的雙特異性抗體。

       康寧杰瑞：自主研發(fā)雙特異性抗體平臺

       CRIB（Charge Repulsion Improved Bispecific）是康寧杰瑞自主研發(fā)的雙特異性抗體平臺，基于完整的抗體框架結構，通過有針對性的調整不同F(xiàn)c鏈之間的電荷網(wǎng)絡分布，大大增加異二聚體形成的幾率的同時，阻礙同二聚體的形成，從而達到構建雙特異性抗體分子的目的。

       中山康方：同時針對CTLA-4和PD-1的雙特異性抗體

       AK104是中山康方研發(fā)的國際上首個（first-in-class）進入臨床試驗的同時針對CTLA-4和PD-1的雙特異性抗體，用于廣譜惡性腫瘤治療。該藥物已于2019年12月在澳洲啟動國際多中心I期臨床試驗。

       健能?。好庖呖贵w技術平臺ITab

       健能隆免疫抗體技術平臺ITab，雙特異性抗體分子通過與腫瘤相關抗原和T細胞抗原CD3同時發(fā)生結合，將T細胞定向于腫瘤細胞，兩者之間形成突觸，觸發(fā)T細胞活化，進而引發(fā)腫瘤細胞溶胞機制，造成腫瘤細胞死亡。