1879年，人們從甜菜發(fā)酵的雜醇油中分離并發(fā)現(xiàn)了四甲基吡嗪的存在 [1] 。 1888年，吡嗪被首次合成。 1928年，Reichstein & Slauetingar從咖啡中發(fā)現(xiàn)了吡嗪、甲基吡嗪、2，5-二甲基吡嗪、2，6-二甲基吡嗪以后，吡嗪類化合物就開始“跨界”食用調香領域，目前，此類化合物已成為食品香料家族成員最多的一類雜環(huán)類合成香料 [2] 。 然而吡嗪最初是以在醫(yī)藥領域的應用,如抗結核、驅蛀蟲、抗驚厥和抗菌劑 [3] 等進入人們的視野的。
中對吡嗪進行子結構搜索，得到168條藥物數(shù)據(jù)，其中上市藥物33條，主要分布在抗腫瘤和抗感染領域。雖然吡嗪類上市藥物總數(shù)不多，然而近年來，其在各領域的新藥卻不少，而且還有一些值得關注的新靶點藥物。
1 輸出蛋白1 (XPO1)
輸出蛋白(XPO1)存在于細胞核中，其主要作用是識別并結合輸出信號，以幫助核內物質通過核孔復合物輸出到細胞質。XPO1是一種新穎的靶點，到目前為止，僅有一例上市藥物。Selinexor于2019年獲批于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），作為一種XPO1抑制劑，該藥通過阻斷XPO1來封閉腫瘤抑制蛋白(TSPs)、生長調節(jié)劑和腫瘤原蛋白mRNA的核出口，從而導致核內TSPs增多，一些癌蛋白如c-myc和cyclinD1減少，以達到細胞周期阻滯，腫瘤細胞凋亡的目的 [4] 。
2前列腺素IP受體 (PTGIR)
肺動脈高壓是以肺動脈壓力升高為特征的一種疾病，常引起右心室衰竭，導致患者死亡。該癥為臨床上多種疾病的常見并發(fā)癥，其中有一個重要的特征是血管壁收縮、血小板聚集而引起動脈栓塞 [5] 。吡嗪類藥物賽樂西帕（Selexipag）是目前最新上市的一種前列腺素受體（IP受體）激動劑，具有血管舒張的功能。該藥于2015年被美國FDA批準用于治療肺動脈高血壓。Selexipag是一種前藥，在體內經(jīng)羧酸酯酶1水解，得到大約37倍活性的代謝物。相比其他前列腺素受體（EP1-4、DP、FP和TP），賽樂西帕及其活性代謝物對IP受體具有選擇性 [6] 。1156名患者參加的臨床試驗結果顯示，相比安慰劑，Selexipag治療導致主要終點事件發(fā)生率降低40%（99％CI：22％至54％;雙側對數(shù)秩p值<0.0001）。
3RNA-引導的RNA聚合酶 (RNA-directed RNA polymerase)
2014年3月，吡嗪類藥物法匹拉韋（favipiravir）在日本獲批上市，用于治療新型復發(fā)型流感。Favipiravir可選擇性抑制與流感病毒復制相關的RNA聚合酶，是一種作用機制全新的抗病毒 藥物。該藥可被宿主細胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韋呋喃核糖基-5’-三磷酸肌醇，病毒RNA聚合酶錯誤的識別法匹拉韋RTP，使其插入到病毒RNA鏈或與病毒RNA聚合酶結構域結合，從而阻礙病毒RNA鏈的復制和轉錄 [7] 。
4神經(jīng)性乙酰膽堿受體蛋白α4/β2復合體 (Neuronalacetylcholine receptor; alpha4/beta2)
吸煙一直是全球性的重大公共衛(wèi)生問題。吸煙導致疾病的致死率和致殘率都非常高，尤其是心血管疾病和癌癥。根據(jù)2007年的統(tǒng)計數(shù)據(jù) [8] ，中國已有超過3.5億煙民，預計到2030年，因煙草使用所致的腫瘤、心腦血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等的死亡人數(shù)將達到200萬人。由于吸煙是發(fā)病的一個可變因素，因此戒煙可顯著減少患者的發(fā)病率和死亡率，但是戒煙對于普通人來講是十分艱巨的任務，僅憑個人毅力戒煙的成功率僅有不到6% [9] ，因而藥物輔助對于提高吸煙者的戒斷率非常重要。
目前在這個領域中最新的上市藥物仍然是吡嗪類藥物。酒石酸伐尼克蘭(Varenicline Tartrate)于2006年在美國上市，被批準用于戒斷煙癮。伐尼克蘭可與神經(jīng)元**乙酰膽堿受體α4β2亞型選擇性結合，與該受體亞型具有高度的親和力，這也是該藥被認為在戒煙中具有一定作用的原因，因為在該亞型上，varenicline的結合產(chǎn)生了激動劑活性，同時阻止了***與這些受體的結合 [10] 。
5磺酰脲受體 (SUR)
磺脲類降糖藥自50年代問世以來，被證明對大多數(shù)2型糖尿病有效，并且較為安全。該類藥物的主要作用是刺激一道B細胞分泌胰島素 [11] 。作為第二代磺脲類降糖藥中療效較高、副作用較小的品種，格列吡嗪（Glipizide）的名字想必是不陌生的。Glipizide由輝瑞公司研發(fā)，于1984年獲批于美國。2002年，百時美施貴寶公司將格列吡嗪和****組合在一起形成的復方藥物Metaglip?在美國上市。臨床試驗證實，相比單純的****治療，含有格列吡嗪的Metaglip?可顯著（p<0.001）降低2型糖尿病患者的平均糖化血紅蛋白水平 [12] 。
6脂肪酸合成酶 (FAS)
1936年，Dalmer和Walter首次合成了吡嗪酰胺（Pyrazinamide） [13] ，后來，人們在研究煙酰胺時意外發(fā)現(xiàn)了吡嗪酰胺具有抗結核桿菌的活性，它是煙酰胺的生物電子等排體。Pyrazinamide單獨作為抗結核藥物已出現(xiàn)耐藥性，但在聯(lián)合用藥中可發(fā)揮較好的作用。目前，賽諾菲公司已將吡嗪酰胺與異煙肼、利福平組成復方藥物上市銷售；諾華公司也將他們的復方藥物鹽酸乙胺丁醇/異煙肼/吡嗪酰胺/利福平在2002年推上丹麥市場。此外，Lupin曾嘗試將諾華公司的鹽酸乙胺丁醇換成Sudoterb，然而此項研究在臨床一起階段即告終止。
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