為符合監(jiān)管部門的要求，藥品生產(chǎn)領域一直關注連續(xù)生產(chǎn)以提高生產(chǎn)效率和提升產(chǎn)品質(zhì)量。然而，若要實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)效益最大化，以及獲得監(jiān)管機構的批準，就必須建立起藥品生產(chǎn)過程中的工藝參數(shù)與產(chǎn)品屬性間的對應關系。但是，由于傳統(tǒng)的粉末以及顆粒的測試方法敏感度不夠高，很難獲得這樣的對應關系。

       在本次研究中，F(xiàn)reeman Technology 公司和 GEA 公司一道合作，探討了在連續(xù)生產(chǎn)環(huán)境中，制粒特性與配方以及工藝參數(shù)之間的關系。在研究中，采用了 GEA 的 ConsiGma連續(xù)式高剪切濕法造粒和干燥系統(tǒng)進行連續(xù)造粒生產(chǎn)，配合使用 Freeman Technology 公司的 FT4 Powder Rheometer 多功能粉末性質(zhì)測試儀，定量表征當配方和工藝參數(shù)發(fā)生改變時，在造粒的各個階段制粒的性質(zhì)發(fā)生的相應變化。

       將本研究拓展到片劑生產(chǎn)后，發(fā)現(xiàn)制粒的性質(zhì)與片劑的關鍵質(zhì)量屬性之間亦存在明顯的對應關系。這種對應關系正是真正的質(zhì)量源于設計（QbD）方法所需要的信息。

       為評估改變加水量、進料速度和造粒機螺桿速度對造粒的影響，本研究設計了一系列的實驗。實驗用料采用兩種簡單的粉末配方，主要成分分別為對乙酰氨基酚（APAP）和磷酸氫鈣（DCP)。

       圖1展示了濕粒的性質(zhì)如何因ConsiGma-1加工變量的變化而發(fā)生變化。

圖1 不同螺桿速度下APAP配方的基本流動能

 圖2 不同加水量、喂料率下DCP配方的基本流動能

       從APAP 配方的數(shù)據(jù)圖（圖1) 可以看出，在固定的給料速度下，對于所有的螺桿速度，基本流動能(BFE）隨著水含量的升高而升高。

       基本流動能（BFE）定量描述了所測粉末或者濕粒的動力學行為。它測量當特定形狀的葉片通過樣品時，樣品對發(fā)生流動所產(chǎn)生的阻力。作為一種精確且敏感的測試手段，它通常被用來評估任意一種粉體的性質(zhì)和質(zhì)量。

       此外，對于APAP，BFE隨螺桿速度的降低而增加。

       這兩個規(guī)律都是意料之中的。高的水含量和低的螺桿速度（增加剪切），會造出更大、更重和更粘結的濕粒。這些效應導致引起流動的阻力增高（較高的BFE ）。 但是，之間的區(qū)別是，BFE數(shù)值隨水含量線形增加，與螺桿轉速沒有這樣的規(guī)律。

       從數(shù)據(jù)中還能看到，螺桿速度 600rpm / 水含量11%，與螺桿速度 450rpm / 水含量 8% 兩種不同條件下產(chǎn)出濕粒的BFE數(shù)值非常相近。

       對于 DCP 配方（圖2）, 在固定15% 水含量以及 600rpm 螺桿速度條件下， BFE數(shù)值隨供料速度的降低而顯著增加。

       對比另外的數(shù)據(jù)則可以看出，如果水含量增高，加快供料速度可以得到相同性質(zhì)的濕粒。對本配方，25%水含量 / 25kg/hr供料速度， 與15% 水含量/ 18kg/hr 供料速度兩種不同條件下產(chǎn)出的濕粒應該有相同的性質(zhì)。

       鑒于兩種不同的基材都具備同樣的規(guī)律，因此，能夠認為使用不同的水含量、螺桿轉速和供料速度等多個參數(shù)組合，獲得指定的濕粒性質(zhì)（用BFE 數(shù)值描述）。

Table 1

       為了展示上述多種不同的參數(shù)組合能夠造出指定濕粒性質(zhì)這一概念，選用APAP配方進行造粒，采用設定的BFE數(shù)值作為目標值。

       由下表所示，選用了幾種不同的加工“條件”組合，造出兩種不同性質(zhì)的濕粒。經(jīng)測試，在1 & 2條件下，濕粒的 BFE數(shù)值大概為2200mJ , 3 & 4 條件下為 3200mJ左右。在整個濕法造粒加工過程的后續(xù)流程中，BFE數(shù)值的這一相對分組情況保持不變 ? 3& 4條件下的BFE數(shù)值總是高于1 & 2條件 (圖3)。

       下面的圖表進一步展示出造粒的流動性質(zhì)如何隨著加工的進程不斷發(fā)生改變。對于加工條件 3 & 4，濕粒干燥后顆粒的BFE數(shù)值增加。該條件下產(chǎn)出的顆粒尺寸較大，密度和硬度較高，顆粒間的機械咬合較高，導致干燥后對流動的阻力比濕粒更高。條件 1 & 2下的情況則剛好相反，濕粒干燥后顆粒的BFE數(shù)值降低。此條件下產(chǎn)出的顆粒結構較為疏松，密度和顆粒尺寸較小，干燥顆粒對流動的阻力反而低于濕粒 (表1和圖3)。

       經(jīng)過磨粉工序，顆粒尺寸減小，兩組工藝條件下顆粒間的BFE數(shù)值差異雖然趨向收斂，其間的差異仍然比較明顯。這表明它們的物理性質(zhì)存在區(qū)別。這種差異一直保留到隨后的潤滑工序。

圖3 不同加工條件下濕顆粒的基本流動能

(感謝GEA制藥提供圖片)

       這些發(fā)現(xiàn)證明顆粒的性質(zhì)取決于加工條件，而更為重要的是，獲得所需的制粒質(zhì)量可以通過不止一種生產(chǎn)路線。

       為生產(chǎn)特定質(zhì)量的產(chǎn)品，能夠在更大的范圍空間內(nèi)實現(xiàn)配方開發(fā)和加工單元的組合，上述結果對于配方專家、工藝工程師和設備設計師們顯得極為重要。

       作為一個獨立的結果，這樣的結論本身可以說是重要的。但是，如果發(fā)現(xiàn)制粒的屬性與最終片劑產(chǎn)品的性質(zhì)間有對應關系，那么它就能夠發(fā)揮更為重要的作用。

       進一步地，使用GEA Modul S 旋轉壓片機把4種不同條件下生產(chǎn)出的經(jīng)濕粒、干燥、磨粉以及潤滑后的最終顆粒進行壓片。 隨后使用Dr. Schleuniger Pharmatron 8M 壓片硬度測試儀測試壓片的強度（見下圖）。

圖4 GEA Modul S 旋轉壓片機

(感謝GEA制藥提供圖片)

       下圖給出了片劑的硬度與造粒過程不同階段的顆粒的性質(zhì)之間的關聯(lián)。

Figure 5

       四個條件下生產(chǎn)的片劑的硬度與干燥顆粒以及磨粉后顆粒的BFE數(shù)值間有極好線性相關性，R2 數(shù)值高于0.99(Figure 5)。與濕粒和潤滑顆粒間的線性相關性稍差，這是由于存在水分或流動劑（硬脂酸鎂）等額外成分的影響。眾所周知，這兩者即便是含量很少，也會對粉體的流動性質(zhì)產(chǎn)生夸張的影響。

       應該得出這樣的結論，在造粒過程中的所有制備階段，以BFE表征的顆粒的流動性質(zhì)與最終片劑產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性（CQA）間有直接的關系。

       這些結果也為批量造粒設定過程放大的門檻值的提供了可能。一旦確定最佳的產(chǎn)品CQA所需要的BFE數(shù)值，那么制造過程的不用再過多關注特別的加工設備類型或者操作參數(shù)。只要濕粒的性質(zhì)達到設定的BFE目標數(shù)值，那么片劑的質(zhì)量就沒肯定沒有問題。

       本研究表明如何有可能通過使用不同的加工條件組合，生產(chǎn)出指定性質(zhì)的片劑。這是邁向完整質(zhì)量源于設計（QbD）的重大一步。

       下一步的工作則是評估顆粒性質(zhì)與其它片劑的 CQA 之間的相關性，比如片劑的均勻度、重量波動以及溶出度等。

作者簡介

Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司總經(jīng)理

       自20世紀90年代末，Tim Freeman作為粉體表征公司富瑞曼科技有限公司的總經(jīng)理，在FT4粉體流變儀?和通用型粉體測試儀的設計和持續(xù)發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用。Tim與各專業(yè)機構合作并參與行業(yè)活動，對促進粉體加工領域的發(fā)展做出了杰出貢獻。

       Tim擁有英國薩塞克斯大學的機電一體化學位。他是美國結構化有機微粒系統(tǒng)工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 許多項目組的導師，并經(jīng)常組織粉體表征和加工領域的行業(yè)會議。作為美國藥學科學家協(xié)會 (AAPS) 的"過程分析技術"焦點小組的前任主席，Tim是制藥技術編輯顧問委員會的成員，以及《歐洲藥物評論》雜志的行業(yè)專家組成員。Tim還是化學工程師學會"顆粒技術"特別興趣小組的委員會成員、ASTM負責粉體和松裝固體的特性和處理的D18.24小組委員會副主席，以及美國藥典 (USP) 通論 - 物理分析專家委員會 (GC-PA EC) 的成員。

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